comentariu
Levetiracetam în timpul sarcinii: rezultate din registrele de epilepsie și sarcină din Regatul Unit și Irlanda.
Mawhinney E, Craig J, Morrow J, Russell a, Smithson WH, Parsons L, Morrison PJ, Liggan B, Irwin B, Delanty N, Hunt SJ. Neurologie 2013; 80(4):400-405. 10.1212 / pe.0b013e31827f0874.
obiective: Levetiracetamul este un medicament antiepileptic cu spectru larg (AED) care este în prezent licențiat în Statele Unite și Regatul Unit și Irlanda pentru utilizare ca tratament adjuvant al convulsiilor cu debut focal și al convulsiilor mioclonice sau al convulsiilor tonico-clonice generalizate, care apar ca parte a sindroamelor generalizate de epilepsie. În Regatul Unit și Irlanda, este, de asemenea, autorizat ca tratament de monoterapie pentru crizele cu debut focal. Studiile mici anterioare au sugerat un risc scăzut de malformații congenitale majore (MCM) cu utilizarea levetiracetamului în timpul sarcinii. Metode: Registrele de epilepsie și sarcină din Marea Britanie și Irlanda sunt studii prospective, observaționale de înregistrare și de urmărire care au fost înființate pentru a determina siguranța relativă a tuturor AED-urilor luate în timpul sarcinii. Aici raportăm rezultatele noastre combinate pentru expunerile din primul trimestru la levetiracetam din octombrie 2000 până în August 2011. Rezultate: datele privind rezultatele au fost disponibile pentru 671 DE SARCINI. Dintre aceștia, 304 au fost expuși la levetiracetam în monoterapie, iar 367 au fost expuși la levetiracetam în asociere cu cel puțin un alt AED. Au existat 2 MCM în grupul de monoterapie (0,70%; 95% interval de încredere 0,19% -2,51%) și 19 în grupul de politerapie 5,56% (3,54% -8,56%). Rata MCM în grupul tratat cu politerapie a variat în funcție de regimul AED, cu rate mai mici atunci când levetiracetamul a fost administrat cu lamotrigină (1,77%; IÎ 95% 0,49% -6,22%) decât atunci când a fost administrat cu valproat (6,90%; IÎ 95% 1,91% -21,96%) sau carbamazepină (9,38%; IÎ 95% 4,37% -18,98%). Concluzie: acest studiu, într-un număr semnificativ de sarcini expuse, confirmă un risc scăzut pentru MCM cu levetiracetam în monoterapie în timpul sarcinii. Riscul MCM este mai mare atunci când levetiracetamul este luat ca parte a unui regim de politerapie, deși sunt necesare lucrări suplimentare pentru a determina riscurile anumitor combinații. În ceea ce privește MCM, levetiracetamul administrat în monoterapie poate fi considerat o alternativă mai sigură la valproat pentru femeile cu epilepsie în vârstă fertilă.
s-a demonstrat că expunerea in utero la medicamente antiepileptice de primă generație (AED) crește riscul de malformații congenitale și deficite cognitive (1). Riscul de malformații congenitale majore cu expunere la AED este estimat a fi între 4 și 9 la sută, comparativ cu riscul de fond de 1 până la 2 la sută (2). Expunerea prenatală la diferite AED-uri de generație mai veche a fost asociată cu diferite malformații. De exemplu, riscul de spina bifida crește odată cu expunerea la valproat, hipoplazie digit cu fenitoină, fisuri orale cu fenobarbital și defecte ale tubului neural cu carbamazepină (3). Mai mult, datele recente au sugerat că expunerea fetală la valproat poate crește riscul de autism (4) și poate afecta abilitățile cognitive ale copilului (1). Cu toate acestea, până de curând, datele privind siguranța AED-urilor de nouă generație au fost limitate, cu excepția lamotriginei (5). Într-adevăr, de câțiva ani, lamotrigina a fost prescrisă din ce în ce mai mult femeilor cu epilepsie care sunt în vârstă fertilă, în timp ce datele privind alte AED noi, în special levetiracetamul, s-au acumulat.
levetiracetamul este aprobat ca tratament adjuvant al crizelor mioclonice, primare generalizate și cu debut parțial, cu sau fără generalizare secundară. Atributele sale farmacocinetice au facilitat utilizarea sa clinică largă. De exemplu, levetiracetamul are o farmacocinetică liniară și un debut rapid al acțiunii, este excretat în totalitate de rinichi, nu interacționează cu alte medicamente, poate fi încărcat intravenos sau oral (6), este neutru în greutate, nu are efecte secundare cognitive și nu necesită monitorizarea nivelului sanguin. Aceste atribute au făcut din levetiracetam un tratament preferat de primă linie AED pentru mulți medici, în ciuda indicației sale ca terapie adjuvantă în Statele Unite. Astfel, este foarte important să se evalueze siguranța levetiracetamului în timpul sarcinii.
Mawhinney și colab. date importante publicate recent despre siguranța levetiracetamului în timpul sarcinii din registrele de epilepsie și sarcină din Regatul Unit și Irlanda, care completează alte rapoarte publicate începând cu 2010 (tabel). Autorii au colectat date privind rezultatele obținute pe 671 de femei care au rămas însărcinate în timpul tratamentului cu levetiracetam în monoterapie (304 sarcini) sau ca parte a politoterapiei AED (367 SARCINI). Nu au înregistrat niveluri serice de AED sau fumatul și consumul de alcool ca parte a acestui studiu. În lotul cu monoterapie s–au înregistrat două cazuri cu malformații congenitale majore (0,7%; interval de încredere 95%, 0,19–2,51%), iar în lotul cu politerapie s-au înregistrat 19 cazuri (5,56%; IÎ, 3,54-8,56%). Politerapia, inclusiv levetiracetamul, a fost asociată cu creșterea șanselor de naștere prin cezariană (126 de cazuri) comparativ cu monoterapia cu levetiracetam (73 de cazuri) (p < 0, 05, unktov2). În plus, doza de levetiracetam din grupul tratat cu monoterapie nu a influențat greutatea medie la naștere sau vârsta gestațională medie. Doza zilnică medie de levetiracetam a fost de 3000 mg pentru cazurile cu malformații majore, 1148 mg pentru cazurile de malformații minore și 1680 mg pentru cei fără malformații. Deși există o tendință clară ca dozele mai mari să fie asociate cu malformații majore, aceste numere nu au fost semnificativ diferite statistic (p = 0, 09). În plus, dozele mai mari de levetiracetam în grupul tratat cu politerapie au fost asociate cu un risc crescut de avort spontan (p = 0, 02), dar nu de malformații majore (p = 0, 19). În grupul de politerapie, controlul convulsiilor, inclusiv convulsiile tonico–clonice generalizate în mod specific în primul trimestru, nu s-au corelat cu riscul malformațiilor congenitale majore. În ceea ce privește diferitele combinații de AED la cei tratați cu politerapie, malformații majore au apărut doar la 1, 8% dintre cei expuși la levetiracetam și lamotrigină, comparativ cu 6, 9% la cei expuși la levetiracetam și valproat, 9, 4% la cei expuși la levetiracetam și carbamazepină și niciuna în 20 de sarcini expuse la levetiracetam și topiramat. Unul dintre copiii expuși la levetiracetam și lamotrigină prezintă anomalii ale cifrelor multiple. De remarcat, în timp ce datele de la șobolan și iepure privind expunerea fetală la levetiracetam au demonstrat un risc crescut de anomalii scheletice, aceste anomalii au fost observate cu doze de levetiracetam pe suprafață care sunt de 12 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om (2). La om, din toate cazurile raportate în diferite registre (tabel), doar trei cazuri de anomalii scheletice legate de expunerea fetală la levetiracetam în primul trimestru au fost raportate de Registrul Union Chimique Belge (UCB) (7).
tabel.
malformații congenitale majore asociate expunerii la Levetiracetam
rata malformațiilor congenitale majore asociate cu expunerea la levetiracetam în monoterapie raportată de Mawhinney și colab. (0, 7%) este comparabilă cu cea din populația non-epileptică, iar doza de levetiracetam nu s-a corelat cu riscul. Demonstrarea siguranței levetiracetamului în timpul sarcinii este de mare utilitate clinică. În prezent, mulți epileptologi încearcă să treacă la lamotrigină în timpul sau înainte de sarcina planificată din cauza siguranței relative cunoscute în timpul sarcinii. Într-adevăr, Registrul nord-American a raportat rate comparabile de malformații majore între levetiracetam (11 din 450) și lamotrigină (31 din 1562) (p = 0, 56, inqut2). Cu toate acestea, levetiracetamul este mai ușor de utilizat datorită diferențelor farmacocinetice cunoscute între cele două medicamente. De exemplu, levetiracetamul poate fi încărcat Oral (6), în timp ce lamotrigina necesită scheme complexe de titrare. De asemenea, levetiracetamul este excretat 100% prin rinichi, necesitând astfel modificări mai puțin frecvente ale dozei în timpul sarcinii decât lamotrigina al cărei nivel continuă să scadă drastic în timpul sarcinii. Mai mult, pe lângă eficacitatea sa în epilepsia focală, levetiracetamul este un AED excelent de utilizat în epilepsiile mioclonice, unde lamotrigina poate agrava de fapt mioclonul.
studiile viitoare ar trebui să evalueze siguranța relativă a diferitelor combinații AED. De asemenea, malformațiile congenitale majore pot să nu fie singura consecință a expunerii in utero la AED, deoarece studiul privind efectele neurodezvoltării medicamentelor antiepileptice (NEAD) a demonstrat evenimente adverse cognitive pe termen lung legate de expunerea in utero la acidul valproic (1). Astfel, astfel de studii pe termen lung vor pune în lumină și mai mult efectele pe termen lung ale expunerii in utero la AED. Grupul de neurodezvoltare Liverpool și Manchester a răspuns parțial la această întrebare atunci când au raportat un profil de neurodezvoltare mai sigur al levetiracetamului decât valproatul (9). Mawhinney și colab. recunoașteți limitarea lipsei unui control, dar, din păcate, majoritatea registrelor nu conțin un grup de control. Ar fi ideal ca studiile viitoare să includă un grup de control și să documenteze nivelurile serice ale AED, precum și aportul de alte medicamente și substanțe de abuz.
