proiectul Khanya: un studiu randomizat, hibrid de eficacitate-implementare a unei intervenții comportamentale livrate de la egal la egal pentru aderența la artă și utilizarea substanțelor în Cape Town, Africa de Sud

acest manuscris este în conformitate cu protocolul Standard Items: Articole recomandate de abordat într-un protocol de studiu clinic și documente conexe (SPIRIT) orientări. Consultați fișierul suplimentar 1 Lista de verificare SPIRIT.

Proiectarea studiului

acest studiu utilizează un design hibrid de implementare a eficacității de tip 1 , ghidat de re-AIM , având în vedere includerea rezultatelor la nivel de pacient și furnizor și aplicarea anterioară în Africa Subsahariană . Intervenția evaluată este o combinație de componente de tratament eficace, dar pentru că nu a fost livrată anterior în acest cadru, am ales să folosim un design hibrid de tip 1; cu toate acestea, un accent principal al acestui studiu este pus pe implementarea în acest nou context. Rezultatele implementării au fost definite pe baza modelului Proctor și a recomandărilor pentru evaluările timpurii ale implementării . A se vedea tabelul 1 pentru o descriere a constructelor re-AIM și a măsurătorilor rezultatelor implementării în studiul curent. Acest studiu este un studiu randomizat controlat (RCT) cu două brațe paralele: standardul îmbunătățit de îngrijire (ESOC) și intervenția comportamentală activă (denumită local „Khanya”), care include o combinație de componente de intervenție eficiente adaptate local pentru această setare (vezi descrierile de mai jos).

participanți și proceduri de studiu

diagrama consoartă a fluxului de studiu este ilustrată în Fig. 1. Pacienții sunt recrutați dintr-o clinică HIV din Khayelitsha, o zonă peri-urbană din Cape Town, care este predominant Africană neagră și isiXhosa vorbind cu cea mai mare prevalență HIV în Provincia Western Cape din SA . Pacienții potențial eligibili și interesați sunt abordați de personalul de studiu pentru screening. Toți pacienții sunt informați că participarea la studiu nu va afecta în niciun fel tratamentul lor la clinică. Participanții examinați care îndeplinesc criteriile de includere a studiului (a se vedea mai jos) completează procesele de consimțământ informat înainte de momentul inițial de către un asistent de cercetare instruit în studiu, inclusiv o versiune a informațiilor medicale relevante și apoi completează o evaluare de bază. Evaluarea de bază include o serie de măsuri legate de istoricul infecției cu HIV, aderența la medicamente și SU actuală și trecută. Participanții încep , de asemenea, să-și monitorizeze aderența la artă folosind Wisepill, un dispozitiv de monitorizare a aderenței electronice fără fir în timp real. Randomizarea la starea de intervenție are loc la 2 săptămâni după evaluarea inițială pentru a stabili un nivel de bază al aderenței la tra. La randomizare, participanții sunt repartizați aleatoriu (1:1) fie la ESOC, fie la Khanya folosind o diagramă generată de computer în modulul de randomizare de pe REDCap . Personalul studiului face clic pe” randomize ” în REDCap, iar starea participantului este dezvăluită și nu poate fi modificată. Participanții completează apoi următoarele puncte majore de evaluare: punctul mediu, post-tratament și urmărirea de 6 luni. Consultați fișierul suplimentar 2 pentru programul de înscriere, evaluări și intervenții. Evaluările post-randomizare sunt efectuate de un asistent de cercetare care este orbit de starea participantului la nota 1, fără nicio circumstanță a priori în care este permisă deblocarea. Toți participanții primesc zar 150 (~$10 USD) bon alimentar pentru evaluări majore. Participanții nu primesc stimulente financiare pentru a participa la sesiuni de terapie dincolo de rambursarea costurilor de călătorie suportate pentru a participa la vizite de terapie (ZAR 50; ~$3 USD).

diagrama consoartă

criteriile de eligibilitate

criteriile de eligibilitate includ (1) HIV pozitiv și tra; (2) 18-65 de ani; (3) su moderată măsurată prin testul de Screening al alcoolemiei, fumatului și implicării substanței (OMS-ASSIST) (alcool int 11 sau alte SU int 4, indicând un risc moderat de sănătate și alte probleme); și (4) neaderența la tra în ultimele 3 luni, măsurată fie prin (a) Lipsa a cel puțin o reumplere a tra, (b) reluarea tratamentului de primă linie, (c) administrarea tratamentului de a doua linie sau (d) prezența unei încărcături virale detectabile. Criteriile de excludere sunt (1) consumul sever de opiacee (scor OMS-ASSIST > 26) având în vedere că terapia de substituție cu opiacee poate să nu fie disponibilă și poate fi necesar un nivel mai ridicat de îngrijire, (2) simptome severe de dependență de alcool care pot justifica gestionarea medicală a simptomelor de sevraj, (3) boli mintale majore necontrolate active (de ex., psihoză, manie) care interferează cu participarea la studiu, (4) incapacitatea de a oferi consimțământul informat și/sau proceduri complete în limba engleză sau isiXhosa, (5) în al treilea trimestru de sarcină în timpul screeningului sau la momentul inițial sau (6) înscris în prezent în Matrix sau într-un alt program de tratament SU sau studiu axat pe aderența ART sau SU.

intervenții

ESOC

având în vedere accentul științei implementării, am ales să folosim o versiune a standard of care (soc) ca comparator al studiului nostru. SOC pentru tratamentul SU, dacă și când este detectat în îngrijirea HIV în SA, este o trimitere la o clinică locală de tratament SU. În Khayelitsha, există un program de tratament su finanțat de oraș , co-localizat pe site-ul studiului HIV care, care urmează modelul Matrix, un program bazat pe dovezi de 16 săptămâni pentru tratarea SU. Deși cele două site-uri nu sunt conectate din interior, un centru de tratament Matrix împarte o alee și un perete cu clinica la care are loc acest studiu. Cu toate acestea, există dovezi din munca noastră preliminară din acest studiu că pacienții din clinică ar putea să nu fie conștienți de Matrix . Prin urmare, îmbunătățim soc (ESOC) prin facilitarea screeningului pentru SU folosind OMS-asistați și susțineți trimiterea la Matrix, care include oferirea de însoțire a participanților la Clinica Matrix pentru a programa un aport, furnizarea unei sesizări directe și urmărirea sesizării la fiecare vizită de studiu ulterioară.

intervenția Khanya

intervenția Khanya este o intervenție de șase sesiuni, livrată de colegi, care include o combinație de componente de intervenție eficiente pentru aderarea la ART și SU , inclusiv pași de viață (rezolvarea problemelor și abilități motivaționale pentru aderarea la medicația HIV), interviu motivațional (MI) pentru a explora disponibilitatea de a schimba comportamentele SU și aderența, activarea comportamentală pentru a crește activitățile alternative , fără substanțe recompensatoare în mediul cuiva și abilități de prevenire a recidivelor, inclusiv mindfulness . Munca calitativă formativă a fost utilizată pentru a adapta conținutul intervenției și strategia de implementare pentru a asigura relevanța conceptelor de intervenție eficace (de exemplu, mindfulness, valori) la cultura locală și pentru a promova fezabilitatea și acceptabilitatea abordării. Când participanții sunt prezenți pentru fiecare sesiune de intervenție, un grafic al aderenței lor la artă de pe dispozitivul Wisepill este tipărit de pe server înainte de sesiune și utilizat pentru a ajuta la discutarea provocărilor la aderarea la artă. Participantul SU este evaluat de un asistent de cercetare (nu intervenționistul) folosind urmărirea cronologică (Tlfb) înainte de începutul fiecărei sesiuni. TLFB este utilizat pentru a ghida revizuirea SU în sesiune și a discutat împreună folosind o abordare MI pentru a explora tiparele de utilizare în conformitate cu obiectivul participantului în jurul SU; acest lucru continuă în fiecare sesiune pe măsură ce participantul învață abilități pentru a aborda SU, interferența sa cu aderența la ART și alte probleme legate de substanțe. Fiecare sesiune durează aproximativ 45 min până la 1 h și se bazează pe conținutul sesiunii anterioare. Fiecare sesiune se încheie cu un scurt exercițiu de mindfulness, iar participanților li se oferă, de asemenea, un CD cu înregistrări audio ale exercițiilor scurte de mindfulness din isiXhosa care sunt acoperite la sfârșitul fiecărei sesiuni. Practica la domiciliu a abilităților de intervenție este atribuită între sesiuni și revizuită la fiecare sesiune ulterioară. Toate sesiunile sunt înregistrate audio pentru monitorizarea fidelității. Participanților li se oferă, de asemenea, până la șase sesiuni de rapel opționale care se concentrează pe practicarea continuă a abilităților și prevenirea recidivelor. Consultați cercetările anterioare ale echipei noastre pentru mai multe detalii despre componentele de intervenție.

strategii de implementare

două strategii de implementare care au apărut din munca noastră formativă au inclus necesitatea (1) livrării de la egal la egal a intervenției (adică un consilier laic cu experiență trăită cu SU și/sau HIV) și (2) utilizarea unui flipchart pentru a promova fidelitatea . Am adaptat abordarea pentru livrarea de la egal la egal prin construirea flexibilității în procedurile noastre de intervenție, instruire și supraveghere pentru a permite dezvăluirea de sine pentru a se adapta perspectivei unice a unui intervenționist de la egal la egal și am adaptat evaluarea fidelității pentru a include și aceste elemente. În ceea ce privește flipchart-ul, scopul final este de a maximiza fidelitatea, îmbunătățind în același timp implicarea și înțelegerea participanților (vezi Fig. 2). În timp ce participantul vede în mare parte reprezentări vizuale ale conceptelor, intervenționistul are un ghid asupra conținutului de livrat și este capabil să mențină contactul vizual în timp ce urmează Ghidul structurat pentru livrarea conținutului.

descrierea strategiei de implementare flipchart pentru a promova fidelitatea în modelul de partajare a sarcinilor

formarea intervenționistă de la egal la egal

formarea intervenționistă a fost condusă de un psiholog clinic din SUA (JFM) în SA pe parcursul a 5 zile. Instruirea a fost ghidată de flipchart și a inclus o combinație de formare didactică, învățare interactivă, experiențială a componentelor de intervenție, inclusiv dezvoltarea propriei practici de mindfulness și jocuri de rol. În urma instruirii de 5 zile în persoană, instruirea și supravegherea continuă au fost efectuate săptămânal prin videoconferință și au inclus reflecții asupra propriei practici de mindfulness și a experienței personale cu activarea comportamentală și feedback asupra sesiunilor de rol jucate. Jocurile de rol ale intervenției complete au fost realizate cu cinci participanți simulați și înregistrate video pentru a permite instruirea continuă și monitorizarea fidelității pentru a determina disponibilitatea de a începe livrarea intervenției.

supraveghere

intervenționistul primește 1 oră de supraveghere săptămânală de la un psiholog la nivel de doctorat din SUA, cu expertiză în intervenții comportamentale pentru respectarea medicamentelor și utilizarea substanțelor. Sesiunile de supraveghere se desfășoară pe Webex, un serviciu securizat de teleconferință video. Intervenționistul traduce o sesiune pe săptămână din isiXhosa în engleză pentru ca supraveghetorul să asculte și să ofere feedback (separat de sesiunile selectate aleatoriu care sunt traduse pentru evaluări de fidelitate). Supravegherea se concentrează pe fidelitate, abilități clinice nespecifice ale intervenționistului (de exemplu, susținerea și lipsa de judecată, dezvăluirea de sine adecvată), gestionarea timpului și strategii de reducere a epuizării.

măsuri de studiu

rezultate de implementare

ghidați de re-AIM și modelul Proctor , evaluăm rezultatele implementării timpurii, inclusiv o evaluare a metodelor mixte de acceptabilitate și fezabilitate și fidelitatea livrării de la egal la egal.

acceptabilitatea, definită ca tolerabilitatea sau satisfacția abordării, este evaluată folosind două măsuri de evaluare cantitativă: (1) o subscală de 15 itemi a unei evaluări pragmatice, cantitative bazate pe re-AIM dezvoltată de grupul de cercetare aplicată în domeniul sănătății mintale (AMHR) de la Universitatea Johns Hopkins și (2) metrici cantitative ale prezenței, absorbției și reținerii pacienților în intervenție. Evaluarea pragmatică, cantitativă a AMHR este o măsură validată care evaluează domeniile cheie de implementare pentru o intervenție de sănătate mintală într-un LMIC. Elementele de probă din subscala de acceptabilitate includ „te-ai simțit mulțumit de serviciile programului?”și” ți-a plăcut să înveți abilități din program?”Proprietățile psihometrice ale scalei arată o consistență internă bună (XV = .89) și fiabilitatea test-retest (rho = .70).

fezabilitatea, definită ca adecvarea sau utilitatea intervenției sau adecvarea și practicabilitatea pentru această setare , este, de asemenea, evaluată folosind două evaluări cantitative: (1) subscala de fezabilitate cu 14 puncte a măsurii de evaluare pragmatică AMHR bazată pe re-AIM și (2) procentul alocat intervenției care acceptă să se înscrie în intervenție. Subscala de fezabilitate prezintă, de asemenea, proprietăți psihometrice bune (consistență internă = .85; test-retestare fiabilitate rho=.79). Elementele de probă din subscala de fezabilitate includ „ați putut participa la sesiunile programului fără dificultate?”și” ați avut suficienți bani pentru a plăti transportul pentru a ajunge la sesiunile de program?”În al doilea rând, vom compara ratele de înscriere și participare a pacienților în condiții cu alte studii pilot similare .

pentru a completa evaluările cantitative ale fezabilității și acceptabilității, interviurile calitative cu până la 30 de participanți evaluează, de asemenea, percepțiile privind acceptabilitatea și fezabilitatea intervenției, precum și barierele și facilitatorii implementării. Ghidurile de interviu calitative se bazează pe modelul Proctor pentru rezultatele implementării și pe cadrul re-AIM . Folosim interviurile calitative pentru a obține mai multă specificitate cu privire la elementele intervenției care sunt acceptabile și fezabile, precum și pentru a obține feedback-ul participanților cu privire la modalitățile de îmbunătățire a acestor rezultate de implementare în viitor.

fidelitatea este evaluată în două moduri: evaluator independent și auto-raport intervenționist. Evaluatorul independent ascultă un subset selectat aleatoriu (20%) de sesiuni de intervenție care sunt traduse din isiXhosa în engleză. Pentru fiecare sesiune a fost elaborată o evaluare a fidelității de la 15 la 19 articole, care include o evaluare a faptului dacă fiecare componentă de conținut de intervenție de bază a fost livrată. La sfârșitul fiecărei sesiuni, intervenționista completează un formular de auto-raport identic, evaluându-și nivelul de fidelitate față de intervenție. În plus față de conținutul de rating, evaluatorul independent evaluează sesiunile pentru (a) dezvăluirea de sine adecvată, având în vedere strategia de implementare intervenționistă de la egal la egal; (b) prezența comportamentelor stigmatizante activ; și (c) factori comuni terapeutici, inclusiv expunerea de căldură și atitudini fără judecată, care au fost adaptate din cercetările anterioare privind factorii comuni interculturali .

rezultate privind eficacitatea

aderența la ART este evaluată utilizând wisepill, un dispozitiv electronic de monitorizare a aderenței în timp real, fără fir, utilizat anterior în cercetarea clinică din Africa Subsahariană pentru a evalua aderența la ART . Wisepill folosește tehnologia telefonului mobil pentru a transmite un semnal în timp real către un server web atunci când cutia de pilule este deschisă. Participanții nu trebuie să vină în clinică pentru studiu pentru a obține lecturi. O doză este considerată „luată”dacă cutia este deschisă la 2 ore de la ora prescrisă. Așa cum s-a efectuat în cercetările anterioare privind aderența (de exemplu, ), aderența va fi măsurată ca numărul de doze omise împărțit la dozele prescrise între Randomizare și evaluarea post-tratament. Perioada de 2 săptămâni de la momentul inițial până la randomizare este măsura de aderență la momentul inițial.

SU este evaluată atât printr-o măsură biologică (analiza urinei), cât și prin auto-raportare. Analiza urinei se efectuează în toate punctele de timp utilizând testele de urină Confirm BioSciences rapid detect 6-panel (cocaină, marijuana, amfetamine, opiacee, fenciclidină și alcool). Analiza urinei este suplimentată cu testarea mandrax (un sedativ utilizat în mod obișnuit în zonă) folosind stick-ul de testare rapidă a urinei Methaqualone. OMS-ASSIST, o evaluare de auto-raport a SU (alcool, canabis, Cocaină, opiacee, amfetamine, halucinogene și alte medicamente), este administrată la screening, când se evaluează riscul consumului de substanțe în ultimele 3 luni. La evaluările post-tratament și de urmărire, consumul de alcool și droguri sunt evaluate de la evaluarea prealabilă. Acesta clasifică indivizii în scăzut (0-3 pentru droguri ilicite/0-10 pentru alcool), moderat (4-26 pentru droguri ilicite/11-26 pentru alcool) sau risc ridicat (> 26) pentru probleme legate de consumul de substanțe. Utilizarea Asistenței OMS în asistența medicală primară a fost validată în SA . Pentru a suplimenta Asistența OMS, administrăm, de asemenea, TLFB pentru a evalua frecvența consumului de alcool și/sau droguri în ultimele 2 săptămâni la fiecare evaluare. Pentru a promova rechemarea exactă a cantității de consum de alcool pe TLFB, participanții sunt ajutați de utilizarea recipientelor de alcool goale, recunoscute local, care reflectă formele de alcool utilizate în mod obișnuit în această populație.

supresia virală, care este măsurată ca număr de copii virale HIV per ml de sânge, este extrasă din fișa medicală a participanților la fiecare evaluare. Dacă rezultatele încărcăturii virale nu sunt disponibile în termen de 3 luni de la evaluarea inițială sau 30 de zile de la cele două evaluări de urmărire, participanții sunt supuși unei prelevări separate de sânge pentru testul încărcăturii virale, fără niciun cost pentru pacient. Probele de sânge sunt stocate la Universitatea din Cape Town și testate de Serviciul Național de laborator de sănătate.

considerații de putere și calcule ale mărimii eșantionului

analiza principală pe care s-a bazat calculul mărimii eșantionului pentru analiza cantitativă este efectul intervenției experimentale vs.ESOC asupra nonaderenței ART la post-tratament. Măsurile obiective anterioare ale aderenței la ART în cazul populațiilor care utilizează substanțe au estimat rate medii de aderență de aproximativ 55%, cu o abatere standard de 25% . Presupunând caracteristici similare în ESOC și pe baza unei dimensiuni a eșantionului de 30 în fiecare braț (recomandată ca dimensiune a eșantionului limită superioară pentru modelele pilot RCT și pilot hybrid Type 1 effectiveness-implementation designs ), vom avea o putere de 80% pentru a detecta o diferență de 18% în aderența ART măsurată obiectiv între brațele de studiu folosind un test pe două fețe cu un nivel alfa de .05. Pentru analizele calitative, așa cum se recomandă în cercetarea calitativă , dimensiunile eșantioanelor propuse sunt estimări ale numărului de interviuri necesare pentru a atinge saturația teoretică.

gestionarea datelor și analiza datelor

datele cantitative sunt colectate utilizând interfața REDCap de pe o tabletă. Datele sunt revizuite de două ori pentru asigurarea calității, inclusiv verificarea coerenței răspunsurilor participanților și asigurarea faptului că valorile raportate se încadrează în intervalul de valori posibile. TLFB este administrat folosind un calendar pe suport de hârtie pentru a permite ajutoarelor vizuale să ghideze rechemarea participanților, iar aceste date sunt introduse ulterior în REDCap și verificate dublu pentru acuratețe. Datele Wisepill sunt stocate pe serverul Wisepill. Dispozitivele Wisepill sunt verificate săptămânal pe server pentru a se asigura că dispozitivele sunt operaționale.

vor fi generate statistici Descriptive pentru a evalua rezultatele implementării. Se vor crea scoruri totale din subscalele de acceptabilitate și fezabilitate ale AMHR pragmatic, evaluarea implementării; aceste scoruri, alături de datele obținute privind fidelitatea furnizorului față de intervenție și participarea și reținerea pacientului, vor fi evaluate mai întâi descriptiv. Se vor calcula mijloacele și abaterea standard a fidelității furnizorului la fiecare sesiune. Fidelitatea medie a sesiunii va fi comparată cu intervențiile similare livrate de consilierul laic implementate în SA și intervențiile livrate de la egal la egal în SUA; în mod similar, procentul de pacienți participanți și reținuți în intervenție va fi descris și comparat cu studii pilot similare .

datele din interviurile individuale pentru evaluarea rezultatelor implementării vor fi analizate iterativ și vor urma analiza tematică calitativă descriptivă . Ghidat de re-AIM și modelul Proctor pentru definirea rezultatelor implementării, conceptele inițiale legate de întrebările centrale de cercetare enumerate vor fi identificate pe baza ghidului de interviu semi-structurat. Conceptele vor fi folosite pentru a dezvolta o carte de coduri constând dintr-o etichetă, o definiție și citate ilustrative din date. Toate transcrierile vor fi codificate independent de doi asistenți de cercetare. Temele finale vor fi convenite și fiabilitatea inter-evaluator de codificare evaluate.

în urma recomandărilor proiectelor de metode mixte , vom integra constatările din metodele calitative și cantitative folosind un design convergent QUANT + qual mixed methods pentru a evalua rezultatele implementării . Concret, temele interviurilor calitative vor fi comparate cu datele cantitative descriptive privind fezabilitatea și acceptabilitatea, evaluând atât convergența, cât și divergența.

analiza longitudinală cantitativă va examina modificările NONADERENȚEI ART, SU și încărcăturii virale de la momentul inițial până la post-tratament între afecțiuni. Dacă este cazul, după examinarea datelor descriptive, a normalității și a ipotezelor, testele t pot fi utilizate pentru a compara variabilele continue (de exemplu, vârsta, nonadherența ART) și testul exact al lui Fisher poate fi utilizat pentru a compara variabilele categorice (de exemplu, sexul, analiza urinei). Dacă ipotezele statistice adecvate sunt îndeplinite după examinarea distribuțiilor principalelor variabile de rezultat, analiza longitudinală a datelor utilizând modele mixte liniare generalizate (GLMM) poate fi utilizată pentru a compara cele două brațe de studiu în timp. Această abordare crește puterea prin includerea tuturor punctelor de date disponibile. Vom ajusta analizele pentru caracteristicile demografice de bază relevante (de exemplu, sex, vârstă) pentru fiecare analiză și diferențele clinice care există între cele două brațe de tratament. Vor fi utilizate analize de intenție de tratament, unde toți indivizii vor fi analizați în funcție de starea în care au fost randomizați.

considerații etice și managementul proceselor

acest studiu este aprobat de Universitatea din Cape Town (UCT) Comitetul de etică a cercetării umane (HREC). Datele sunt dezidentificate prin utilizarea numerelor de identificare ale participanților (nu a numelor) pe toate materialele de studiu. Documentul care leagă informațiile identificabile ale participantului (de ex., nume, numere de telefon) este stocat pe un server instituțional securizat, protejat prin parolă și accesibil numai personalului de studiu care are nevoie de acces la aceste informații pentru a îndeplini sarcinile de studiu.

acest studiu este supravegheat de către un comitet de monitorizare și Siguranță a datelor (Dsmb). DSMB se reunește anual pentru a revizui procedurile de colectare a datelor și pentru a asigura menținerea rigorii științifice și etice a studiului. DSMB pentru acest studiu este format din trei oameni de știință de frunte care au expertiză în intervenții comportamentale, HIV, utilizarea substanțelor, știința implementării și SA. Membrii DSMB sunt independenți de sponsor fără interese concurente pentru asigurarea unei supravegheri științifice și etice riguroase. Nu există reguli de oprire a priori pentru întreruperea sau modificarea furnizării intervenției experimentale, deși DSMB are acest drept și responsabilitate.

colectăm informații despre evenimentele adverse care sunt experimentate de participanții înscriși. Evenimentele Adverse sunt clasificate grave / non-grave, legate/fără legătură cu intervenția în studiu și așteptate/neașteptate. Toate evenimentele adverse grave (i. e., orice eveniment considerat fatal, care pune imediat viața în pericol, invalidant permanent sau substanțial, care necesită sau prelungește spitalizarea internată sau orice anomalie congenitală) sunt raportate UCT HREC în decurs de 24 de ore. raportăm anual toate evenimentele adverse Comitetului nostru DSMB.

considerațiile etice cheie din acest studiu includ protejarea confidențialității și bunăstării PLWH și SU. Monitorizăm îndeaproape și monitorizăm simptomele de sevraj complicate din punct de vedere medical pentru pacienții cu consum sever de alcool care își reduc aportul de alcool ca parte a intervenției. Menținem o relație strânsă cu instalația de tratare a consumului de substanțe Matrix co-localizată și cu ofițerul medical de la clinică pentru a asigura siguranța pacientului pe tot parcursul studiului.

toate modificările protocolului sunt prezentate ca modificări de etică la UCT HREC. Orice modificare majoră a protocolului va fi reflectată pe ClinicalTrials.gov. participanții sunt re-consimțiți în urma oricăror modificări ale protocolului care ar avea impact asupra participării lor la studiu, iar UCT HREC aprobă dacă este necesară re-consimțământul pacienților dacă se solicită o modificare majoră a protocolului.