receptori Inhibitoriedit
receptorii inhibitori recunosc moleculele auto-MHC clasa I pe celulele țintă, determinând activarea căilor de semnalizare care opresc funcția citolitică a celulelor NK. Moleculele auto-MHC clasa I sunt întotdeauna exprimate în circumstanțe normale. Conform ipotezei sinelui lipsă, receptorii inhibitori Kir recunosc reglarea descendentă a moleculelor MHC clasa I în celulele de sine infectate sau transformate viral, determinând acești receptori să nu mai trimită semnalul de inhibare, ceea ce duce apoi la liza acestor celule nesănătoase. Deoarece celulele ucigașe naturale vizează celulele gazdă infectate viral și celulele tumorale, receptorii Kir inhibitori sunt importanți în facilitarea auto-toleranței.
receptorii inhibitori ai KIR semnalează prin motivul inhibitor pe bază de tirozină imunoreceptor (ITIM) în domeniul lor citoplasmatic. Când receptorii Kir inhibitori se leagă de un ligand, ITIM-urile lor sunt fosforilate de tirozină și se recrutează fosfataze de tirozină proteică, inclusiv SHP-1. Inhibarea apare la începutul căii de semnalizare a activării, probabil prin interferența căii de către aceste fosfataze.
receptori de Activareedit
receptorii de activare recunosc liganzi care indică aberația celulei gazdă, inclusiv antigene auto-induse (care sunt markeri ai celulelor auto infectate și includ MICA, MICB și ULBP, toate acestea fiind legate de moleculele MHC clasa 1), antigene auto-modificate (antigene MHC clasa I încărcate cu peptide străine) și/sau non-auto (molecule codificate patogen). Legarea activării receptorilor KIR de aceste molecule determină activarea căilor de semnalizare care determină celulele NK să lizeze celulele infectate viral sau transformate.
receptorii de activare nu au motivul de inhibare a bazei de tirozină imunoreceptor (ITIM) caracteristic receptorilor inhibitori și conțin în schimb un reziduu de lizină sau arginină încărcat pozitiv în domeniul lor transmembranar (cu excepția KIR2L4) care ajută la legarea DAP12, o moleculă adaptor care conține un reziduu încărcat negativ, precum și motive de activare pe bază de tirozină imunoreceptor (ITAM). Activarea receptorilor KIR include KIR2DS, KIR2DL și KIR3DS.
se știe mult mai puțin despre activarea receptorilor în comparație cu receptorii inhibitori. O proporție semnificativă a populației umane nu are activarea receptorilor KIR pe suprafața celulelor lor NK ca urmare a variantelor trunchiate de KIR2DS4 și 2DL4, care nu sunt exprimate pe suprafața celulară, la indivizii heterozigoți pentru haplotipul grupului KIR A. Acest lucru sugerează că lipsa activării receptorilor KIR nu este incredibil de dăunătoare, probabil pentru că există alte familii de activare a receptorilor de suprafață ai celulelor NK care leagă moleculele MHC clasa I care sunt probabil exprimate la indivizi cu acest fenotip. Deoarece se știe puțin despre funcția de activare a receptorilor KIR, cu toate acestea, este posibil să existe o funcție importantă de activare a receptorilor KIR de care nu suntem încă conștienți.
receptorii de activare au o afinitate mai mică pentru liganzii lor decât receptorii inhibitori. Deși scopul acestei diferențe de afinitate este necunoscut, este posibil ca citoliza celulelor țintă să apară preferențial în condiții în care expresia stimulării moleculelor MHC clasa I pe celulele țintă este ridicată, care poate apărea în timpul infecției virale. Această diferență, care este prezentă și în Ly49, omologul murin la KIR, înclină echilibrul spre auto-toleranță.
Expresieedit
receptorii Kir activatori și inhibitori sunt exprimați pe celulele NK în combinații neuniforme, variate, ducând la celule NK distincte. Receptorii inhibitori ai superfamiliei IgSF și CTLR exprimați pe suprafața celulelor NK sunt exprimați fiecare pe un subset de celule NK în așa fel încât nu toate clasele de receptori inhibitori ai celulelor NK sunt exprimați pe fiecare celulă nk, dar există unele suprapuneri. Acest lucru creează repertorii unice ale celulelor NK, crescând specificitatea cu care celulele NK recunosc celulele infectate viral și transformate. Expresia receptorilor KIR este determinată în primul rând de factori genetici, dar studii recente au descoperit că mecanismele epigenetice joacă, de asemenea, un rol în expresia receptorilor KIR. Receptorii Kir activatori și inhibitori care recunosc aceeași moleculă MHC de clasa I nu sunt în mare parte exprimați de aceeași celulă nk. Acest model de exprimare este benefic în faptul că celulele țintă care nu au molecule MHC inhibitoare, dar exprimă moleculele MHC Activatoare sunt extrem de sensibile la citoliză.
deși expresia inițială a receptorilor inhibitori și activatori pe celulele NK pare a fi stocastică, există un proces educațional bazat pe alelele MHC clasa I exprimate de gazdă care determină repertoriul final al expresiei receptorilor nk. Acest proces de educație nu este bine înțeles. Diferitele gene ale receptorilor sunt exprimate în primul rând independent de alte gene ale receptorilor, ceea ce susține ideea că expresia inițială a receptorilor este stocastică. Cu toate acestea, receptorii nu sunt exprimați în întregime independent unul de celălalt, ceea ce susține ideea că există un proces educațional care reduce cantitatea de aleatorie asociată cu expresia receptorilor. Mai mult, odată ce o genă a receptorului NK este activată într-o celulă, expresia sa este menținută pentru multe generații de celule. Se pare că o anumită proporție de celule NK sunt imature din punct de vedere al dezvoltării și, prin urmare, nu au receptori inhibitori, ceea ce le face hiporesponsive la celulele țintă. În ficatul fetal uman, receptorii KIR și CD49 sunt deja exprimați de celulele NK, indicând faptul că cel puțin unii receptori KIR sunt prezenți în celulele NK fetale, deși sunt necesare mai multe studii pentru a fundamenta această idee. Deși inducerea expresiei receptorului NK nu este pe deplin înțeleasă, un studiu a constatat că celulele progenitoare umane cultivate in vitro cu citokine s-au dezvoltat în celule NK, iar multe dintre aceste celule au exprimat receptorii CD94/NKG2A, un receptor CTLR. Mai mult, nu a existat o expresie a receptorului KIR în aceste celule, astfel încât semnalele suplimentare sunt în mod clar necesare pentru inducerea KIR.
echilibrul dintre apărarea eficientă și auto-toleranța este important pentru funcționarea celulelor NK. Se crede că auto-toleranța celulelor NK este reglementată de procesul educațional de exprimare a receptorilor descris mai sus, deși mecanismul exact nu este cunoscut. Ipoteza” cel puțin una ” este o ipoteză atractivă, deși nu este încă pe deplin fundamentată, care încearcă să explice modul în care auto-toleranța este reglementată în procesul educațional. Această ipoteză susține că repertoriul celulelor NK este reglat astfel încât cel puțin un receptor inhibitor (oricare dintre superfamilia IgSF sau ctlr) să fie prezent pe fiecare celulă nk, ceea ce ar asigura auto-toleranța. Apărarea eficientă necesită un model opus de exprimare a receptorilor. Coexprimarea multor receptori specifici MHC de către celulele NK este defavorizată, probabil deoarece celulele care co-exprimă receptorii sunt mai puțin capabile să atace celulele infectate sau transformate viral care au reglat sau au pierdut o moleculă MHC în comparație cu celulele NK care co-exprimă receptorii într-un grad mai mic. Prin urmare, minimizarea co-expresiei este importantă pentru montarea unei apărări eficiente prin maximizarea sensibilității răspunsului.
