6.1. Inhibitorii SGLT2
SGLT2 este foarte specific pentru (mai mulți autori consideră că se găsește numai în) tubulii proximali ai rinichiului, comparativ cu SGLT1 sau GLUT2, prin urmare este o țintă preferată pentru intervenții farmacologice renale mai specifice. Astfel, ideea de a interfera cu activitatea SGLT2 a câștigat multă atenție .
inhibarea transportorului SGLT2 ‘resetează’ sistemul de reabsorbție prin scăderea pragului de glicozurie, rezultând corectarea hiperglicemiei . Reducerea nivelului de glucoză din sânge poate îmbunătăți rezistența la insulină în mușchi prin creșterea activității de semnalizare a insulinei, GLUT4 și glicogen sintază .
istoria inhibitorilor SGLT2 începe în 1835, când florizina a fost găsită în scoarța rădăcinii mărului . La mulți ani după aceea, s-a constatat că este un SGLT1 și SGLT2 nespecifice și ar putea crește glucozuria și reduce nivelul glicemiei și normaliza sensibilitatea la insulină într-un model animal pancreatectomizat de T2DM . Cu toate acestea, nu ar putea deveni un tratament pentru Diabet din cauza numeroaselor efecte secundare. Fiind neselectiv și inhibând SLGT1 la marginea periei intestinale, poate provoca probleme grave în ceea ce privește absorbția glucozei dietetice. Inhibarea SGLT1 poate duce la malabsorbție de glucoză–galactoză și poate provoca diaree, evenimente care apar în mod natural în deficitul de SGLT1 . Mai mult, în intestin, florizina este slab absorbită și este hidrolizată rapid la floretină, o substanță care blochează GLUT1, ducând la perturbarea absorbției glucozei în mai multe țesuturi . Inhibitorii foarte specifici ai SGLT2 au fost ulterior dezvoltați pentru a depăși unele dintre aceste deficiențe.
Ellsworth și colab au descoperit un grup de glicozide C-aril care includ dapagliflozin și canagliflozin . Ele sunt rezistente la degradarea produsă de enzimele-glucozidază din tractul gastro-intestinal. Mai mult, dapagliflozin are o sensibilitate foarte mare pentru SGLT2 comparativ cu SGLT1, blocând reabsorbția renală a glucozei cu aproape 40-50%. Folosind acest tratament, acestea pot fi excretate până la 80-85 g de glucoză pe zi . Studiile clinice care evaluează tratamentul cu dapagliflozin, fie în monoterapie, fie în asociere cu metformin sau cu insulină la subiecții cu T2DM au demonstrat eficacitatea acestuia în reducerea nivelurilor de glucoză și HbA1c . Farmacocinetica și biodisponibilitatea dapagliflozinului nu sunt influențate de o masă bogată în grăsimi și nu există rapoarte privind interacțiunile cu alte câteva medicamente utilizate în tratamentul T2DM .
studiile la om care analizează canagliflozin sunt mai limitate decât cele pentru dapagliflozin. S-a indicat că ambele medicamente au caracteristici terapeutice similare . Canagliflozin poate induce o scădere importantă, dependentă de doză, a pragului mediu renal de glucoză la aproximativ 60 mg/dl (3, 33 mmol/l) .
există numeroși alți inhibitori ai SGLT2, inclusiv sergliflozin, remogliflozin, ipraglifozin și empagliflozin. Unele dintre ele, cum ar fi ipraglifozina și empagliflozina, sunt testate în studiile de fază III și promit rezultate foarte bune, în timp ce alți compuși au dezamăgit în studiile clinice din cauza posibilelor efecte secundare (sergliflozin) sau a susceptibilității la hidroliză de către enzimele de glucozidază (sergliflozin și remogliflozin) .
după cum sa menționat deja, pacienții diagnosticați cu FRG au dat adesea o excreție urinară mai mare de glucoză de aproape 120 g pe zi. Nu este clar de ce tratamentul cu inhibitori SGLT2 nu poate atinge aceleași niveluri de glicozurie chiar și atunci când se utilizează dozele maxime. Mai mult , șoarecii SGLT2-null pot reabsorbi doar până la o treime din glucoza filtrată, dar subiecții care iau dapagliflozin reabsorb ~50% la cele mai mari doze. Mai mult, inhibitorul neselectiv phlorizin blochează complet reabsorbția. O posibilă explicație poate fi că SGLT1 are un rol mai mare în rinichi decât a fost imaginat anterior . Există câteva teorii care includ tehnologia nucleotidelor antisens pentru a elimina SGLT2 pentru a obține un grad mai mare de blocare a reabsorbției glucozei decât inhibarea SGLT2. Datele preliminare la subiecți umani cu DMT T2 cu insuficiență renală moderată sau severă indică faptul că inhibarea SGLT2 determină proporțional mai puțină glicozurie decât la subiecții cu funcție renală conservată . Aceste constatări confirmă faptul că un RFG scăzut la subiecții cu T2DM este însoțit de o pierdere comparabilă a capacității de absorbție tubulară care reprezintă consecința anticipată a pierderii nefronului .
abordarea scăderii hiperglicemiei în T2DM prin blocarea reabsorbției glucozei are multe atracții. Una dintre ele este reprezentată de activitatea inhibitorilor SGLT2 care nu depinde de funcția celulelor pancreatice, care se deteriorează în timp. Aceasta este singura clasă de medicamente care prezintă acest mecanism de acțiune. Alte medicamente, cum ar fi secretagogii insulinei și sensibilizatorii la insulină (tiazolidindionele și metformina) depind de secreția de insulină. Independența insulinică a acțiunii lor indică faptul că riscul de hipoglicemie este foarte scăzut .
în consecință, ficatul poate reacționa la glicozuria indusă prin creșterea eliberării de glucoză. Mecanismul de excreție crescută a glucozei hepatice nu este bine înțeles. Scăderea relativă mică a glucozei plasmatice, dar și a concentrațiilor de insulină după glicozuria masivă poate stimula eliberarea endogenă de glucoză. Alte mecanisme suplimentare nu sunt excluse. În plus, producția de glucoză nu este, de obicei, suficient de scăzută pentru a atinge și menține valorile normale ale glucozei la pacienții cu T2DM tratați cu inhibitori SGLT2 . Adaptarea metabolismului glucozei la glicozuria masivă necesită investigații suplimentare.
diureza osmotică însoțește glicozuria. Se detectează de obicei o creștere a cantității de urină cu inhibiție acută SGLT2; în timp ce administrarea cronică a inhibitorilor SGLT2 este însoțită de un volum excesiv de urină de 200-600 ml pe zi. În consecință, se observă creșteri ale hematocritului, dar sunt moderate, iar semnele clinice de depleție a volumului, cum sunt tahicardia și hipotensiunea ortostatică, sunt rareori îndeplinite .
inhibitorii SGLT2 determină blocarea reabsorbției de glucoză și sodiu și apare și natriureza. Modificările concentrației serice de sodiu nu sunt frecvente în cazul inhibării cronice a SGLT2, deoarece la nivelul nefronului, reabsorbția redusă a sodiului în segmentul proximal determină creșterea livrării de sodiu în aparatul juxtaglomerular și apare inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS). La șobolanii diabetici experimentali hrăniți cu o dietă bogată în sare , inhibarea SGLT2 ar putea preveni creșterea tensiunii arteriale. Acest efect poate fi contracarat printr-o activare a SRAA dacă depleția de volum apare ca o consecință a diurezei excesive. Inhibarea SGLT2 la pacienții cu T2DM determină, de asemenea, reducerea nivelului tensiunii arteriale (cu 2-5 mmHg) . Explicațiile posibile pot fi natriureza îmbunătățită și dezactivarea RAAS . Deoarece majoritatea persoanelor cu T2DM prezintă, de asemenea, hipertensiune arterială, acest efect are o importanță deosebită în practica clinică.
mai multe studii clinice de fază III cu dapagliflozin au raportat scăderea concentrațiilor serice de acid uric . Sodiul și uratul sunt tratate împreună în mai multe circumstanțe fiziologice și, de asemenea, ca răspuns la mai multe medicamente, cum ar fi diuretice și antihipertensive. Mai mulți transportori de fosfat dependenți de sodiu pot excreta, de asemenea, uree în urină. Prin urmare, excreția uratului determinată de inhibitorii SGLT2 este explicată prin acest mecanism. GLUT9 ar putea reprezenta o explicație alternativă. GLUT9 reprezintă un antiporter care schimbă glucoza cu acidul uric; cele două izoforme ale sale acționează împreună pentru a reabsorbi glucoza din lumenul tubului în schimbul acidului uric .
un alt efect important al inhibării SGLT2 este pierderea în greutate. Studiile clinice la pacienții cu T2DM au raportat o scădere de 2,5–4,0% din greutatea corporală . La început, această pierdere în greutate se datorează în principal epuizării fluidelor, dar la scurt timp după aceea apare pierderea depozitelor subcutanate și viscerale de țesut adipos. Acest efect este cauzat de o pierdere calorică importantă prin urină. Cu toate acestea, pierderea în greutate corporală rămâne constantă după câteva luni de tratament .
din punct de vedere clinic, efectul cel mai frecvent și nedorit al inhibitorilor SGLT2 este reprezentat de incidența crescută a infecțiilor genitourinare. Aceste infecții au fost observate mai frecvent la femei decât la bărbații care au luat inhibitori SGLT2 și tind să apară la subiecții sensibili; acestea includ femeile aflate în postmenopauză, antecedente de infecții ale tractului urinar sau igienă precară. Interesant este că studiile cu dapagliflozin în plus față de metformină au raportat o diferență nesemnificativă a incidenței infecțiilor genitourinare între indivizii din grupul placebo și grupurile de tratament , în timp ce la subiecții cărora li s-a administrat dapagliflozin în plus față de insulină, diferența a fost semnificativă . Acest lucru ar putea explica un risc posibil crescut al acestui efect advers la pacienții cu T2DM avansat (când funcția imună poate fi defectă) .
incidența infecțiilor genitourinare tinde să scadă în timp, cu tratament pe termen lung, când se instalează adaptarea la tratament sau apare excluderea persoanelor sensibile în timp. Mai important, infecțiile tractului urinar superior, care tind să fie mai severe decât cele ale tractului urinar inferior, nu sunt frecvente, deși expunerea raportată a pacientului este în prezent prea limitată pentru a exclude acest eveniment advers .
un alt eveniment raportat a fost o creștere foarte mică, dar consistentă, a nivelurilor de PTH (< 2.0 ng / l) împreună cu concentrația plasmatică crescută de fosfat. Creșterea PTH poate indica o formă ușoară de hiperparatiroidism secundar, dar studiile disponibile până în prezent oferă foarte puține date privind efectele pe termen lung ale inhibitorilor SGLT2 asupra metabolismului osos, făcând loc altor studii clinice pe această problemă importantă.
au fost raportate mai multe cazuri de cancer de vezică urinară și cancer de sân, la subiecții cu T2DM cărora li s-a administrat tratament cu dapagliflozin . Sunt necesare studii cu un număr mare de pacienți cu inhibitori SGLT2 diferiți pentru a evalua orice risc crescut asociat de cancer mamar sau de vezică urinară .
preocupările teoretice privind siguranța și tolerabilitatea includ, de asemenea, afectarea funcției renale . Deși, până în prezent, nu există date care să indice că inhibitorii SLGT2 ar determina sau ar fi responsabili pentru deteriorarea funcției renale, puținele studii clinice care investighează aceste medicamente au o durată relativ scurtă (6-12 luni). Mai mult, mai mulți autori speculează că inhibitorii SGLT2 pot juca un rol important în prevenirea nefropatiei diabetice. În primul rând, îmbunătățirea controlului glicemic scade riscul de nefropatie diabetică și alte complicații diabetice . În al doilea rând, prin creșterea cantității de sodiu în aparatul juxtaglomerular, utilizarea inhibitorilor SGLT2 poate determina un efect protector asupra rinichiului, independent de scăderea glucozei.
în T2DM, cantitatea mare de glucoză și sodiu absorbită în tubul proximal reduce cantitatea de sodiu care trebuie livrată în aparatul juxtaglomerular. Astfel, reflexul de feedback glomerulo-tubular este activat; acest lucru duce la un flux plasmatic renal ridicat, la creșterea presiunii intra-glomerulare și la creșterea GFR. Toate aceste procese pot induce livrarea normală de sare către aparatul juxtaglomerular; totuși, acest lucru poate duce la creșterea presiunii intra-glomerulare. Toate aceste modificări ale hemodinamicii renale duc la hipertrofie renală și în cele din urmă rezultatul este reprezentat de nefropatia diabetică . Inhibitorii SGLT2 pot preveni nefropatia diabetică prin inhibarea reflexului de feedback glomerulo-tubular și, prin urmare, creșterea livrării de sodiu către nefronul distal . Cu toate acestea, această terapie este contraindicată la pacienții cu GFR estimat (eGFR) <45 mL/min/1,73 m2 și trebuie utilizat în doze mai mici la eGFRs de 45-60 mL/min/1,73 m2 . Se așteaptă ca noi studii clinice să evalueze eficacitatea și siguranța inhibitorilor SGLT2.
patogeneza diabetului de tip 2 combină numeroase defecte în multe țesuturi. Prin urmare, nu există un singur medicament antidiabetic care să compenseze toate tulburările metabolice, iar un tratament bun pentru diabet va necesita utilizarea mai multor medicamente în combinație. Având un mecanism farmacocinetic unic și un mecanism special de acțiune, inhibitorii SGLT2 pot fi utilizați nu numai ca monoterapie, ci și în combinație cu agenți antidiabetici disponibili în prezent .
