Sindromul Kounis / Medicina Intensiva

Introducere

KS a fost descris pentru prima dată în 1991 de Kounis și Zavras ca apariția simultană a evenimentelor coronariene acute și a reacțiilor alergice anafilactice sau anafilactoide.1

într-un editorial publicat în 1998, Braunwald a descris că angina vasospastică ar putea fi indusă de reacții alergice, cu mediatori precum histamina și leucotrienele care acționează asupra mușchiului neted al arterelor coronare.2 în acest context, angina alergică și infarctul acut alergic au fost recunoscute ca KS.3 chiar și astăzi sindromul este puțin cunoscut, iar majoritatea informațiilor disponibile provin din descrierea cazurilor clinice (aproape 300 în literatura de specialitate până în prezent)–în mare parte corespunzătoare adulților, cu unele cazuri pediatrice izolate.Au fost descrise 4 cauze Multiple, inclusiv medicamente, înțepături de insecte, alimente, expuneri la mediu și afecțiuni medicale, printre altele.5,6

date recente din studiul ariam 7 indică faptul că infarctul miocardic acut cu creștere tranzitorie a segmentului ST, care probabil ar include majoritatea cazurilor de SK, reprezintă 4.6% din toate cazurile de ACS admise la unitatea de terapie intensivă (UTI), deși doar o proporție foarte mică de cazuri ar avea KS ca cauză principală.

Clasificarea

KS a fost împărțită în două subtipuri8:

• –

  Tipul I (fără boală coronariană): durere toracică în timpul unei reacții alergice acute la pacienții fără factori de risc sau leziuni coronariene, în care evenimentul alergic induce spasm coronarian care provoacă dureri toracice și modificări electrocardiografice secundare ischemiei, în timp ce enzimele cardiace pot fi fie normale, fie reflectă progresia către infarct miocardic acut. Explicația pentru acest tip ar fi disfuncția endotelială și/sau angina microvasculară.

• –

  tipul II (cu boală coronariană): durere toracică în timpul unei reacții alergice acute la pacienții cu boală ateromică preexistentă (cunoscută sau nu). Eliberarea mediatorului acut în astfel de cazuri poate induce eroziunea plăcii ateromului sau ruptura, ducând clinic la infarct miocardic acut.

în ultimii ani a fost propus un al treilea tip care cuprinde pacienți cu tromboză de stent eluant medicamentos,9 unde colorarea Giemsa și hematoxilină-eozină relevă prezența mastocitelor și, respectiv, a eozinofilelor.10

până în prezent, trei condiții au fost legate de KS:

• –

  Takotsubo myocardiopathy11 (miocardiopatie indusă de stres care afectează ventriculul stâng, producând hiperkinezie a bazei ventriculului și hipokinezie a apexului și a zonei medii). Aceste modificări ar fi cauzate de acțiunea mediatorilor inflamatori în același mod ca și în KS.

• –

  boala vasculară coronariană în transplantul cardiac alogen.

• –

  hipersensibilitate miocardită. În ambele cazuri există o cauză alergică-care afectează coronarele în cazul KS și mușchiul inimii și sistemul de conducere în cazul miocardiopatiei. Din punct de vedere clinic, cele două afecțiuni pot fi indistinguizabile–diagnosticul diferențial care necesită imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) și, în unele cazuri, biopsie cardiacă.12

etiologie

un număr de agenți pot da naștere la KS, așa cum se reflectă în tabelul 1.

In the caz de înțepături și mușcături de insecte (albine și viespi), veninul conține proteine, peptide și amine vasoactive care pot provoca cardiotoxicitate directă, dar se comportă și ca alergeni, cu activarea mastocitelor.13

teoretic, orice medicament este capabil să declanșeze o reacție alergică și, prin urmare, poate provoca KS. În practică, substanțele medicamentoase asociate cel mai adesea cu sindromul sunt betalactamele, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), anestezicele generale și mediile de contrast cu iod.14-16

alimentele (crustacee și kiwi), latexul și veninul de șarpe sunt alte cauze potențiale.

în ceea ce privește bolile asociate, trebuie menționată mastocitoza, caracterizată prin proliferarea celulelor mastocitare clonale și asociată clinic episoadelor anafilactice repetate. Pacienții prezintă niveluri serice ridicate de triptază în afara episoadelor anafilactice, iar diagnosticul definitiv se bazează pe rezultatele biopsiei măduvei osoase.

corpurile străine pot provoca, de asemenea, reacții alergice și KS, inclusiv stenturi convenționale sau de eluare a medicamentelor.17,18 într-o revizuire recentă, Chen și colab.10 a constatat că pacienții cu teste epicutanate sau plasture pozitive pentru componentele metalice ale stenturilor (nichel și molibden) au o tendință mai mare de a suferi tromboză de stent decât cei fără astfel de teste pozitive. Pe de altă parte, noile evenimente coronariene în urma plasării stentului cu eluare medicamentoasă pot reprezenta nu numai un fenomen local, ci și o reacție de hipersensibilitate generalizată, inclusiv eliberarea de mediatori capabili să inducă fenomene trombotice și/sau vasoconstrictive. Literatura descrie cazuri de spasm difuz sever și spasm simultan în mai multe artere coronare după implantarea unor astfel de stenturi. Inducerea spasmului coronarian într-o altă arteră decât vasul în care a fost poziționat stentul, precum și tromboza multiplă localizată nu numai în arterele coronare, susține această teorie.19 constatările histologice la pacienții care au decedat ca urmare a trombozei stentului arată infiltrate eozinofile și vindecare intimă slabă, iar trombii extrași conțin infiltrate neutrofile și eozinofile.20 mai mult, aceștia și alți pacienți primesc medicamente antiplachetare, cum ar fi acidul acetilsalicilic (AAS) (aspirina) și clopidogrelul, care sunt potențial antigenice.21

Fiziopatologie

alergenii, cum ar fi alimentele, veninul de insecte, mediile de contrast cu iod sau medicamentele induc degranularea celulelor mastocite, rezultând eliberarea locală și în fluxul sanguin sistemic a unui număr de mediatori vasoactivi (histamină, leucotriene, serotonină) și proteaze (triptază, chimază).22

histamina și leucotrienele sunt vasoconstrictoare coronariene puternice, în timp ce triptaza și chimaza activează metaloproteinazele, inducând degradarea colagenului și eroziunea plăcii ateromului–care la rândul său inițiază evenimentul coronarian.

histamina cardiacă acționează asupra a patru tipuri de receptori, fiecare dintre aceștia putând contribui la severitatea leziunilor miocardice alergice. Receptorii H1 mediază vasoconstricția coronariană, în timp ce receptorii H2 într-o măsură mai mică intervin în relaxarea coronariană. Interacțiunea dintre ambele activități ale receptorilor induce o scădere a tensiunii arteriale diastolice și o creștere a presiunii pulsului. La rândul lor, receptorii H3 inhibă eliberarea noradrenalinei, în timp ce receptorii H4 reglează chemotaxia mastocitelor, eozinofilelor și limfocitelor–producând o modificare a formei eozinofilelor și favorizând aderența moleculară.23 de asemenea, histamina poate activa trombocitele,poate spori răspunsul de agregare al altor agoniști,cum ar fi adrenalina sau trombina, 23, 24 și poate reduce expresia și activitatea factorului tisular–această enzimă fiind un element cheie în cascada de coagulare, favorizând formarea finală trombină.

factori tisulari

Chimaza transformă angiotensina I în angiotensină II, care la rândul său acționează sinergic cu histamina asupra receptorilor din celulele mediilor tunice ale arterelor coronare, agravând spasmul coronarian.25

nu toți pacienții care suferă o reacție alergică dezvoltă un eveniment coronarian și nu este clar ce determină apariția unor astfel de evenimente. S-a sugerat că există o limită pentru activarea mastocitelor și eliberarea mediatorilor, peste care are loc spasmul coronarian și/sau ruptura plăcii. Această limită ar fi strâns asociată cu localizarea reacției antigen-anticorp, zona de expunere, eliberarea mediatorilor și, desigur, severitatea reacției alergice.26

s-a postulat că există puncte comune între KS și boala cardiacă ischemică care nu este declanșată de o reacție alergică. De fapt, s-a observat că pacienții cu sindroame coronariene care nu coincid cu reacțiile alergice au concentrații crescute de mediator inflamator în sânge și urină (histamină, leucotriene, tromboxani, interleukină-6 și chiar triptază) comparativ cu persoanele sănătoase.

există chiar dovezi suficiente pentru a sugera că celulele inflamatorii care se infiltrează în placa ateromului (mastocite, macrofage și limfocite T) fac acest lucru înainte de apariția eroziunii plăcii, nu numai ca răspuns inflamator acut în timpul evenimentului coronarian. Aceste date ar putea avea implicații viitoare pentru identificarea pacienților cu risc sau pentru planificarea strategiilor de tratament.

diagnostic

diagnosticul SK este eminamente clinic și se bazează pe identificarea semnelor și simptomelor sugestive pentru o reacție alergică acută și un eveniment coronarian care coincide în timp. Pacientul prezintă un sindrom coronarian care se poate manifesta ca stare de rău cu dureri toracice de caracteristici anginoase și, simultan, prezintă și simptome tipice unei reacții anafilactice: hipotensiune arterială în contextul contactului cu un alergen cunoscut, manifestări cutanate (erupție cutanată, urticarie, angioedem), modificări respiratorii (dispnee, respirație șuierătoare, disfonie, stridor) și/sau tulburări digestive (dureri abdominale, greață, vărsături).

sindromul coronarian include angină instabilă cu sau fără semne de vasospasm și/sau infarct miocardic acut, însoțită de modificări electrocardiografice și/sau creșteri ale enzimelor cardiace. Cele mai frecvente simptome și modificările electrocardiografice sunt descrise în tabelul 2.

istoricul clinic este esențial pentru stabilirea unui relația cauză-efect în timp cu posibilul factor declanșator. În acest sens, și pe lângă informațiile obișnuite, trebuie să explorăm posibilele antecedente alergice ale pacientului (alergie la latex, fructe, substanțe medicamentoase și situații precum înțepăturile de insecte sau utilizarea recentă a medicamentelor care ar fi putut trece neobservate, cum ar fi AINS).

nu există nici un test de diagnostic patognomonic al KS. Când se suspectează sindromul, trebuie să facem următoarele:

• electrocardiogramă (ECG): Deși cea mai frecventă constatare ECG este creșterea segmentului ST în cele patru conductori anteriori și inferiori, urmărirea poate fi normală sau poate prezenta doar constatări nespecifice. Artera coronară dreaptă este vasul cel mai adesea afectat de vasospasm, deși motivul pentru aceasta nu este clar (tabelul 2).

• teste de laborator: Aceste teste, pe de o parte, sunt utilizate pentru a evalua leziunile cardiace și sunt testele solicitate de obicei în cazul pacienților cu ACS (enzime cardiace, număr de sânge, niveluri de colesterol,D-dimer) și, pe de altă parte, sunt utilizate pentru a evidenția o posibilă reacție alergică (niveluri de triptază, 27 histamină, produse de acid arahidonic, interleukine, factor de necroză tumorală (TNF), complement, eozinofilie, IgE total și IgE specific). Ghidurile recomandă determinarea triptazei, histaminei, complementului, eozinofilelor și IgE total. Normalitatea acestor parametri nu exclude posibilitatea unei reacții alergice anterioare.

  conform Ghidului spaniol Galaxia, concentrația de triptază este cel mai util parametru pentru diagnosticarea anafilaxiei, oferind o sensibilitate de 73% și o specificitate de 98%. În plus, aceste procente cresc dacă parametrul este evaluat în serie. Se recomandă cel puțin trei determinări: la începerea tratamentului medicamentos imediat după reacție; la două ore după apariția simptomelor; și din nou după 24 de ore. Nivelurile de triptază revin de obicei la normal între 6 și 9ore după reacție.

  triptaza serică este un marker mai practic al activității celulelor mastocite decât histamina plasmatică. Acest lucru se datorează faptului că timpul de înjumătățire al histaminei este de 60minute, cu un vârf maxim de 5-10 minute după începerea reacției, față de 90minute în cazul triptazei-fapt care facilitează utilizarea acesteia din urmă. Măsurarea metilhistaminei în urină de 24 de ore poate fi, de asemenea, efectuată.

  absența anticorpilor IgE specifici sau a creșterii totale a IgE nu elimină degranularea mastocitelor, deoarece, în principiu, degranularea apare atunci când reacția alergică este mediată de IgE–și acest lucru nu este întotdeauna cazul.

  alți markeri inflamatori, cum ar fi leucotrienele și tromboxanii, nu sunt capabili să diferențieze acest sindrom de un eveniment ischemic tradițional, deoarece prezintă creșteri semnificative ale infarctului miocardic acut de origine non-alergică.

• ecocardiografie: Ecocardiografia poate diferenția sindromul de alte cauze ale durerii toracice, cum ar fi pericardita sau disecția aortică. Ecocardiograma relevă modificări ale contractilității segmentare la majoritatea pacienților; aceste modificări dispar de obicei în câteva zile sau săptămâni, fără complicații după faza acută.

• arteriografie: această tehnică poate fi necesară pentru a evalua anatomia coronariană, pentru a trata vasospasmul cu medicamente intracoronare sau pentru a efectua angioplastie acolo unde este indicat. La acei pacienți la care se suspectează KS de tip II, trebuie efectuată și ecografia intracoronară pentru a identifica boala coronariană ocultă.

• biopsia vasculară: această tehnică relevă infiltrarea celulelor mastocitare la locul spasmului, în placa ruptă și, de asemenea, în zonele susceptibile la ateromatoză.28 Cu toate acestea, rezultatele biopsiei miocardice sunt de obicei normale.

• la externare se recomandă trimiterea pacientului la specialist pentru evaluarea alergologică completă.

tratament

în prezent nu există ghiduri specifice de practică clinică menționate la SK, iar majoritatea informațiilor despre tratamentul acestui sindrom provin din rapoarte de caz individuale sau serii de cazuri. Managementul indicat este cel specific ACS și anafilaxiei, cu complicația adăugată că medicamentele utilizate, deși indicate în mod clar în aplicarea acestor tulburări considerate separat, pot prezenta contraindicații atunci când sunt administrate în comun la același pacient. Acest aspect este deosebit de relevant În ceea ce privește utilizarea adrenalinei. Ca urmare, tratamentul KS merită o serie de considerații speciale, așa cum este descris mai jos.29

Managementul sindromului coronarian acut (adaptat din ghidurile Colegiului American de Cardiologie și American Heart Association30)

în timp ce oxigenul și vasodilatatoarele sunt indicate la toți pacienții, utilitatea altor medicamente precum AAS, clopidogrel, nitroglicerină și beta-blocante trebuie evaluate ținând cont de riscul potențial de agravare a reacției anafilactice.

acid acetilsalicilic (aspirină)

aspirina trebuie administrată tuturor pacienților cu SCA cât mai curând posibil, iar administrarea trebuie continuată pe o perioadă nedeterminată, cu excepția cazului în care este contraindicată (nivelul dovezilor I, gradul recomandării a). La pacienții alergici sau la subiecții cu intoleranță gastrointestinală importantă, se poate utiliza clopidogrel.

aspirina poate provoca reacții alergice și chiar afecțiuni anafilactoide. Într-adevăr, ca urmare a mecanismului său de acțiune, aspirina poate chiar agrava anafilaxia preexistentă. Drept urmare, utilitatea sa în KS nu este clară, deoarece, deși este benefică în ACS, ar putea agrava și anafilaxia. Dacă în urma evaluării corespunzătoare a raportului risc-beneficiu, se ia decizia de a administra aspirină, tratamentul în mod rezonabil ar trebui să fie furnizat în UTI.

la pacienții cu SK de tip II și alergie la aspirină, putem efectua desensibilizarea cu acest medicament.

nitroglicerina

nitroglicerina crește eliberarea de oxigen miocardic, dilată vasele coronare și periferice și scade preîncărcarea. Pacienții cu ACS trebuie să primească nitroglicerină intravenoasă în primele 48ore, în caz de ischemie persistentă, insuficiență cardiacă sau hipertensiune arterială (AHT) (nivelul dovezilor I, gradul recomandării B).

nitroglicerina poate provoca hipotensiune arterială și tahicardie, ceea ce ar putea complica o reacție anafilactică–deși pare rezonabil și sigur să o utilizați la pacienții care nu sunt hipotensivi.

Beta-blocante

aceste medicamente blochează efectul catecolaminelor asupra receptorilor membranei celulare. Deși beta-blocantele sunt utile în sindromul coronarian, ele pot diminua efectele benefice ale adrenalinei, care este tratamentul la alegere în anafilaxie. La pacienții cu anafilaxie și hipotensiune arterială care au primit anterior beta-blocante sau care primesc astfel de medicamente pentru ACS, utilizarea poate fi făcută din glucagon.

antagoniști ai canalelor de calciu

antagoniștii de calciu sunt medicamentele de alegere atunci când cauza durerii toracice este vasospasmul, așa cum se întâmplă în angina instabilă. Ele sunt, de asemenea, o opțiune bună dacă beta-blocantele sunt contraindicate. Deoarece antagoniștii de calciu se pot dovedi utili în tratamentul bronhospasmului indus de hipersensibilitate, aceștia pot fi considerați o opțiune de primă linie în tratamentul anti-ischemic al pacienților cu SK.

morfina

morfina oferă acțiune analgezică și anxiolitică puternică. Cu toate acestea, opiaceele precum morfina, codeina și meperidina trebuie utilizate cu precauție, deoarece pot da naștere la granularea celulelor mastocite nespecifice și astfel pot agrava reacția alergică.

fentanilul și derivații săi prezintă doar o activare limitată a mastocitelor și pot fi opțiunea de alegere atunci când sunt necesare opiacee.

oxigen

oxigenul trebuie administrat pacienților cu ACS în prezența unor valori de saturație Sub 90% sau a unui risc de hipoxemie. La pacienții cu șoc anafilactic, trebuie administrat 100% oxigen, cu suport ventilator, dacă este necesar. Prin urmare, indicația terapiei cu oxigen nu este supusă dezbaterii.

managementul anafilaxiei (adaptat din ghidurile Colegiului American de Alergie, Astm și Imunologie31)adrenalina

adrenalina este tratamentul de alegere în anafilaxie. Este capabil să prevină și să readucă bronhospasmul și colapsul cardiovascular și, în plus, trebuie administrat din timp, deoarece s-a demonstrat că acest lucru îmbunătățește supraviețuirea pacientului.

calea de administrare recomandată de ghiduri pentru tratamentul anafilaxiei este calea intramusculară (mușchiul coapsei) la o doză de 0, 3-0, 5 ml de adrenalină 1:1000 la adulți. Doza poate fi repetată după 20 de animinute. Pe de altă parte, în contextul ACS, adrenalina poate agrava ischemia, prelungi intervalul QT și induce vasospasm coronarian și aritmii. Prin urmare, la pacienții cu SK, riscurile pot depăși beneficiile și sunt necesare studii suplimentare înainte de a putea fi stabilită orice recomandare fermă privind utilizarea adrenalinei.

adrenalina trebuie evitată la pacienții cu antecedente de alergie la sulfit, deoarece multe formulări de adrenalină conțin metabisulfit de sodiu.32

blocante H1

blocante ale receptorilor H1 sunt considerate tratament de linia a doua după administrarea adrenalinei, pe care nu le pot înlocui în tratamentul anafilaxiei. Blocanții H1 îmbunătățesc simptome precum prurit, erupție cutanată, urticarie și angioedem. Cu toate acestea, acestea trebuie administrate lent, deoarece dozarea în bolus poate provoca hipotensiune arterială și poate afecta fluxul coronarian. Prin urmare, acestea sunt recomandate numai la pacienții stabili hemodinamic. Blocanții H1 sunt recomandați în KS (dexclorfeniramină 5 mg, până la un total de 18 mg pe zi).

blocanții H2

blocanții H2 pot preveni sângerarea gastrointestinală. Utilizarea lor este recomandată, deoarece se pare că administrarea în comun a blocantelor H1 și H2 oferă rezultate mai bune decât tratamentul numai cu blocante H1.

corticosteroizi

corticosteroizii sunt medicamente antiinflamatoare și imunosupresoare puternice care joacă un rol important în reacțiile alergice, începând să-și exercite efectele la 6 ore după administrare și sunt utile în prevenirea anafilaxiei bifazice și prelungite. Corticosteroizii la pacienții cu angină vasospastică și dovezi de alergie sau simptome refractare la doze mari de vasodilatator și-au demonstrat eficacitatea în rezolvarea simptomelor.33,34 deși corticosteroizii pot încetini și afecta vindecarea, cu subțierea peretelui miocardic, utilizarea lor în KS este posibil sigură și adecvată–deși sunt necesare studii suplimentare în acest context.

înlocuirea volumului Intravascular

în anafilaxie, până la 40% din volumul intravascular este deplasat în compartimentul interstițial, provocând hipovolemie și hemoconcentrare. Prin urmare, extinderea volumului este importantă în astfel de cazuri. Cu toate acestea, pacienții cu KS pot dezvolta disfuncție ventriculară stângă, iar expansiunea volumului poate duce la edem pulmonar acut și insuficiență respiratorie. Astfel, este necesară monitorizarea hemodinamică, împreună cu evaluarea ecocardiografică a funcției ventriculului stâng.

stabilizatori de celule mastocitare (nedocromil, cromoglicat de sodiu, ketotifen)

activarea celulelor mastocitare este mecanismul principal care stă la baza KS, iar stabilizatorii de celule mastocitare pot atenua reacția alergică și pot reduce fenomenele trombotice. Deși eficacitatea și potența lor sunt discutabile, utilizarea lor poate fi luată în considerare la pacienții care dezvoltă SCA în urma reacțiilor medicamentoase.35 o revizuire recentă publicată de Ridella și colab.36 raportează că majoritatea cazurilor au fost tratate cu corticosteroizi (76%), blocante H1 (70%), nitroglicerină (47%) și blocante H2 (35%), în timp ce adrenalina a fost utilizată doar în 23% din cazuri, iar ASA în 18%. În cazul pacienților atopici, trebuie efectuate teste ale componentelor stentului, cu desensibilizare dacă rezultatele se dovedesc pozitive și trebuie furnizați stabilizatori ai celulelor mastocite, asociați cu corticosteroizi. Unele cazuri pot necesita supresoare imune.

prognostic

deși unele studii au constatat că prognosticul este mai bun în KS de tip I, în ambele tipuri prognosticul depinde de magnitudinea reacției alergice inițiale, sensibilitatea pacientului, comorbiditatea, localizarea reacției antigen–anticorp, concentrația alergenului și calea de penetrare a acestuia.37

prognosticul este foarte bun dincolo de faza acută, în timpul căreia pacientul poate dezvolta edem pulmonar, aritmii și foarte rar trombi–deși Moartea este foarte rară. Urmărirea pe termen lung confirmă prognosticul bun, cu o incidență scăzută a insuficienței cardiace și ar trebui să includă o ecocardiogramă la patru săptămâni după externarea pacientului, pentru a confirma normalizarea funcției ventriculului stâng.38

rezoluția completă a modificărilor contractilității în câteva săptămâni este caracteristică sindromului, iar alte diagnostice posibile trebuie eliminate dacă nu se produce o astfel de rezoluție.

deși nu au fost raportate recurențe, expunerea repetată la alergen ar putea provoca un nou episod.

concluzii

KS este subdiagnosticată și sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mai bine epidemiologia, caracteristicile clinice și diagnosticul acesteia, precum și pentru a defini mai bine măsurile preventive și terapeutice oportune. Tratamentul reacției alergice poate fi suficient în sindromul de tip I, deși în KS de tip II este, de asemenea, obligatorie tratarea ACS prin dilatarea arterelor coronare. Medicamentele vasodilatatoare, inclusiv nitrații și antagoniștii de calciu, trebuie considerate opțiuni de primă linie în acest caz.

conflicte de interese

Eduardo Palencia-Herrejon a primit compensații economice pentru activitățile de predare și consultanță de la Astra Zeneca, Baxter, Edwards, Lilly, Pfizer și GSK.