studiul JUPITER

terapia cu statine este eficientă în reducerea ratelor evenimentelor cardiovasculare în rândul celor cu infracțiuni miocardice anterioare, accident vascular cerebral, diabet sau hiperlipidemie evidentă, iar ghidurile actuale recomandă cu tărie terapia de scădere a lipidelor în rândul acestor grupuri de pacienți ca adjuvant la intervențiile agresive ale stilului de viață. Cu toate acestea, din aproape 1.7 milioane de atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale care apar anual în Statele Unite, mai mult de jumătate apar în rândul bărbaților și femeilor aparent sănătoase, cu niveluri medii sau scăzute de colesterol. Astfel, sunt necesare noi strategii de screening și tratament pentru prevenirea cardiovasculară care pot detecta riscul vascular ridicat în absența hiperlipidemiei, care sunt ieftine și ușor de implementat în cadrul asistenței medicale primare și care pot oferi o eficacitate comparabilă sau superioară în comparație cu abordările acceptate în prezent.

justificare pentru utilizarea statinei în prevenire: Un studiu de intervenție care evaluează rosuvastatina (JUPITER): Raționament și analize prespecificate

într-un efort de colaborare care a implicat 1315 medici din 26 de țări, investigatorii JUPITER au încercat să determine dacă terapia cu statine ar putea fi eficientă în prevenirea primelor evenimente cardiovasculare în rândul bărbaților și femeilor cu risc de boală vasculară din cauza nivelurilor ridicate ale biomarker-ului inflamator proteina C reactivă de înaltă sensibilitate (hsCRP), dar care nu sunt candidați la terapia cu statine în conformitate țintă de tratament pentru primar prevenirea.

JUPITER a fost un studiu formal de testare a ipotezelor bazat pe observații anterioare că (1) inflamația joacă un rol crucial în aterogeneză2; (2) că biomarker–ul inflamator hsCRP prezice în mod independent evenimente vasculare și îmbunătățește clasificarea globală a riscului indiferent de nivelul LDLC3–6; (3) că terapia cu statine reduce hsCRP într-o manieră în mare măsură independentă de reducerea LDLC7,8; (4) că în sindromul coronarian acut, precum și la pacienții stabili, amploarea din hscrp9-11; și (5) că într – o analiză anterioară generatoare de ipoteze a studiului AFCAPS/TexCAPS, nu a fost observat niciun beneficiu clinic al terapiei cu statine în rândul celor cu LDLC <150 mg/dL care au avut hsCRP <2 mg/l, totuși a fost observat un beneficiu clinic substanțial în rândul celor cu LDL <150 mg/dL care au avut hsCRP >2 mg/L. 12 astfel, JUPITER a terapia cu statine ar reduce ratele evenimentelor în rândul celor cu hscrp crescut, dar cu niveluri scăzute de colesterol, un grup cu risc ridicat care se află în prezent în afara tuturor ghidurilor de tratament?

pentru a aborda această problemă de sănătate publică, anchetatorii JUPITER au alocat aleatoriu 11 001 bărbați și 6801 femei care au avut niveluri de hsCRP >2 mg/l (mediană, 4,2 mg/L) și niveluri de colesterol LDL < 130 mg/dL (mediană, 108 mg/dL) fie rosuvastatinei 20 mg, fie placebo.1 toți participanții au fost urmăriți prospectiv pentru punctul final al studiului primar al primului infarct miocardic, accident vascular cerebral, spitalizare pentru angină instabilă, revascularizare arterială sau deces cardiovascular. Toate analizele au fost efectuate pe baza intenției de tratament. Analizele prespecificate suplimentare au inclus evaluări ale mortalității totale; numărul necesar pentru tratament (NNT) pentru a preveni 1 eveniment vascular; dacă orice efect observat a fost atribuit reducerii LDL, reducerii CRP sau unei combinații atât a efectelor hipolipemiante, cât și a efectelor antiinflamatorii; și dacă terapia cu statine ar putea fi sau nu eficientă în plus la reducerea ratelor de tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară.

care au fost rezultatele primare ale lui JUPITER?

studiul JUPITER a fost oprit devreme, la recomandarea Comitetului său Independent de monitorizare a datelor și siguranței, după o urmărire mediană de 1,9 ani (urmărire maximă 5 ani), din cauza unei reduceri de 44% a punctului final primar al studiului a tuturor evenimentelor vasculare (P<0,00001), a unei reduceri de 54% a infarctului miocardic (P=0,0002), a unei reduceri de 48% a accidentului vascular cerebral (P=0,002), a unei reduceri de 46% a nevoii de revascularizarea arterială (p<0,001) și o reducere cu 20% a mortalității de orice cauză (p=0,02; figura 1).

toate subgrupurile prespecificate din JUPITER au beneficiat în mod semnificativ de rosuvastatină, inclusiv cele considerate anterior a avea „risc scăzut”, cum ar fi femeile, cele cu indici de masă corporală mai mici de 25 kg/m2, cele fără sindrom metabolic, nefumători, nonhipertensivi și cele cu scoruri de risc Framingham mai mici de 10%. Efecte semnificative în concordanță cu rezultatul global al studiului au fost, de asemenea, observate în subgrupul de 6375 de participanți cu niveluri ridicate de hsCRP, dar fără alți factori de risc DIHOTOMICI ATP-III (Figura 2). De interes fiziopatologic particular, nici ratele absolute ale evenimentelor, nici reducerile riscului relativ în cadrul lui JUPITER nu au fost modificate de indicele de masă corporală inițial sau de prezența sindromului metabolic. Aceste observații sugerează cu tărie că nivelurile ridicate de hsCRP, mai degrabă decât alți factori, sunt responsabile pentru ratele ridicate ale evenimentelor de fond observate în studiu, în ciuda nivelurilor foarte scăzute de colesterol LDL.

JUPITER este , de asemenea , primul studiu de prevenire a statinelor care demonstrează beneficii clare pentru femei (risc relativ, 0,54; interval de încredere 95%, 0,37 până la 0,80), pentru pacienții negri și hispanici (RR, 0,63; IÎ 95%, 0,41 până la 0,98) și pentru vârstnici (pentru cei cu vârsta peste 70 de ani, RR, 0,61; IÎ 95%, 0,46 până la 0,82). Datele JUPITER pun capăt, de asemenea, controverselor cu privire la efectele terapiei cu statine asupra mortalității de toate cauzele. Mai mult, observația că procedurile de revascularizare arterială au fost reduse cu aproape jumătate sugerează că strategia de screening și tratament testată prospectiv în JUPITER este probabil să beneficieze atât plătitorii, cât și pacienții.

în ceea ce privește punctul final nonarterial prespecificat al trombozei venoase profunde sau emboliei pulmonare, rosuvastatina a redus riscul acestei complicații venoase cu 43% (RR, 0, 57; IÎ 95%, 0, 37 până la 0, 86), cu efecte similare atât asupra evenimentelor tromboembolice provocate, cât și neprovocate.13 deși JUPITER oferă primele dovezi ale studiului randomizat pentru a demonstra eficacitatea statinei în reducerea trombozei venoase, aceste date sunt în concordanță cu studiile observaționale anterioare, precum și cu dovezile de laborator care sugerează beneficiile nelipide ale terapiei cu statine asupra funcției de coagulare.14 nu a existat niciun risc hemoragic de rosuvastatină în studiul JUPITER; astfel, capacitatea de a preveni tromboza venoasă profundă și embolia pulmonară în absența unui risc de sângerare poate reprezenta o nouă abordare majoră a prevenirii acestei tulburări comune care pune viața în pericol.

a avut impactul opririi timpurii asupra rezultatelor lui JUPITER?

în ciuda afirmațiilor făcute de unii observatori, nu există dovezi credibile că oprirea timpurie a studiului JUPITER a avut vreun efect asupra rezultatelor. De fapt, deși urmărirea mediană a fost doar mai mică de 2 ani, datele acumulate pentru acei pacienți urmăriți în JUPITER între 2 și 5 ani arată de fapt o reducere mai mare a riscului relativ, nu o estimare mai mică.

acest lucru nu ar trebui să fie surprinzător, deoarece Comitetul independent de monitorizare a datelor (IDMB) al lui JUPITER a urmat principii riguroase în prespecificarea sa că oprirea timpurie ar necesita dovezi dincolo de orice îndoială rezonabilă, iar toți membrii IDMB aveau o experiență foarte mare în monitorizarea studiilor clinice finanțate atât de entități publice, cât și private. IDMB a considerat limita statistică prespecificată a lui JUPITER ca fiind doar o componentă necesară pentru închiderea timpurie și, deși această limită statistică formală a fost conservatoare și evaluată numai după un număr adecvat de cazuri acumulate, IDMB a votat totuși să continue JUPITER timp de 6 luni suplimentare. În această perioadă suplimentară de timp, datele incrementale acumulate au confirmat din nou atât amploarea, cât și semnificația statistică a beneficiului aparent. Pentru cei preocupați de faptul că rezultatele JUPITER au fost într-un fel rezultatul jocului de noroc, ar putea fi de interes ca valoarea exactă a probabilității pentru punctul final primar de încercare după închiderea bazei de date să fie <0.00000001. Astfel, este evident că JUPITER IDMB a acționat într-o manieră adecvată conservatoare pentru a asigura o estimare pe deplin valabilă a efectului tratamentului.15

care au fost valorile NNT în JUPITER?

JUPITER a fost un studiu de prevenire primară. Astfel, așa cum s-a anticipat, ratele absolute ale evenimentelor atât în grupul cu rosuvastatină, cât și în grupul placebo au fost scăzute. Cu toate acestea, în comparație cu alte studii de prevenire primară care sunt utilizate în mod obișnuit pentru a susține liniile directoare pentru terapie, reducerile absolute și relative ale riscului în JUPITER au fost destul de substanțiale.

NNT pentru a preveni un eveniment clinic este o valoare a beneficiului tratamentului care cuprinde atât reduceri de risc absolute, cât și relative și este utilizat în mod obișnuit pentru a compara strategiile de tratament. La evaluarea valorilor NNT, trebuie să se acorde atenție specificării populației studiate, precum și a punctelor finale și a intervalelor de timp de interes.16 în cadrul JUPITER, care a înscris bărbați sănătoși cu vârsta mai mare de 50 de ani și femei cu vârsta mai mare de 60 de ani, valorile NNT de 2, 3, 4 și 5 ani sunt 95, 49, 31 și, respectiv, 25, pentru punctul final principal al studiului și 98, 59, 39 și, respectiv, 32, pentru punctul final „dur” restricționat al infarctului miocardic, accidentului vascular cerebral sau decesului (P. M. R., date nepublicate, 2009). Toate aceste valori NNT se compară favorabil cu alte câteva terapii considerate pe scară largă a fi eficiente în prevenirea primară a bolilor cardiovasculare. De exemplu, valorile NNT comparabile de 5 ani pentru tratamentul bărbaților hiperlipidemici, cum ar fi cei înrolați în AFCAPS/TexCAPS și WOSCOPS variază între 44 și 63, sugerând că strategia de screening pentru hsCRP crescut este cel puțin la fel de eficientă ca strategia de screening pentru LDLC crescut.17

poate mai izbitoare este o comparație cu tratamentul hipertensiunii arteriale în care valorile NNT comparabile de 5 ani între 86 și 140 au fost raportate ca fiind rentabile sau utilizarea aspirinei profilactice în care valorile NNT de 5 ani în prevenirea primară depășesc 300 (Figura 3). Astfel, în ciuda excluderii explicite a pacienților cu LDLC > 130 mg/dL și a includerii unui număr mare de femei (care au rate de evenimente mai mici decât bărbații), reducerile absolute ale riscului observate la JUPITER și valorile NNT concomitente sunt, dacă este cazul, superioare celor ale terapiei cu statine în prevenirea primară a evenimentelor vasculare la bărbații hiperlipidemici sau utilizarea profilactică a terapiilor antihipertensive sau antitrombotice la bărbații și femeile de vârstă mijlocie și mai în vârstă.

în cele din urmă, în ceea ce privește beneficiul clinic net, atunci când se ia în considerare un punct final compus al unui prim eveniment cardiovascular, tromboembolism venos sau deces din orice cauză, NNT de 5 ani în JUPITER a fost de 18,13

dar siguranța medicamentelor și diabetul Incident? Rosuvastatina A Fost Eficientă În Rândul Participanților La Studiu Cu Glucoză Afectată De Post?

evenimentele adverse grave raportate în cadrul lui JUPITER au fost distribuite în mod egal între participanții la rosuvastatină și placebo (15, 2 față de 15, 5%, P=0, 6). Nu au existat diferențe semnificative între grupurile de tratament în ceea ce privește slăbiciunea musculară, miopatia și funcția hepatică sau renală. În concordanță cu studiile anterioare cu statine, nu a fost observată o creștere a cancerului în rândul celor alocați rosuvastatinei, în ciuda unui nivel median al LDLC la tratament de 55 mg/dL (iar 25% din studiu a avut niveluri de LDLC la tratament mai mici de 45 mg/dL). Deși timpul total de expunere în JUPITER este prea scurt pentru a exclude efectele pe termen lung, este liniștitor faptul că a fost observată o reducere nominală semnificativă a mortalității prin cancer în rândul celor alocați rosuvastatinei în comparație cu placebo (35 față de 58, P=0, 02).

în ceea ce privește dezvoltarea rezistenței la insulină și a diabetului incident, datele JUPITER prezintă o imagine mixtă. În general, nu a existat o creștere a glicemiei sau a glicozuriei în timpul urmăririi, dar creșteri mici atât ale HbA1c (5,9 față de 5,8, P=0,001), cât și ale diabetului zaharat raportat de medic (270 față de 216, P=0.01) au fost observate. Ca și în cazul reducerii observate a mortalității prin cancer, este posibil ca această creștere a diabetului să reprezinte Jocul de noroc. Cu toate acestea, în studiile clinice cu pravastatină, simvastatină, cerivastatină și atorvastatină s-au observat anterior creșteri mici ale diabetului, sugerând un efect de clasă. După cum se arată în Figura 4, ipoteza inițială care generează observarea unei potențiale reduceri a riscului de diabet observată în studiul woscops18 nu a fost confirmată în niciunul dintre cele 7 studii ulterioare de testare a ipotezelor.

dacă orice efect advers mic al terapiei cu statine asupra diabetului are impact clinic este incert, deoarece tuturor pacienților diabetici li se recomandă să ia terapie cu statine pentru a reduce ratele evenimentelor vasculare. În cadrul lui JUPITER, 80% din totalul diabetului incident a apărut în rândul celor care au avut insuficiență de glucoză la intrarea în studiu, un subgrup care a înregistrat, de asemenea, o reducere semnificativă statistic a punctului final primar al studiului, cu o magnitudine a efectului în concordanță cu beneficiul general al studiului. Astfel, deoarece o preocupare majoră în rândul pacienților cu glucoză afectată în post (precum și a celor cu diabet zaharat) este prevenirea infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral și a morții vasculare, faptul că toate aceste puncte finale au fost reduse favorabil de rosuvastatină sugerează că raportul beneficiu-risc GENERAL a fost extrem de favorabil, chiar și pentru cei care au dezvoltat diabet. Ce efect are, dacă există, terapia cu statine asupra bolii microvasculare este incert.

sunt nivelurile hsCRP stabile în timp?

dincolo de demonstrarea reducerilor substanțiale ale riscului absolut și relativ, datele JUPITER oferă, de asemenea, dovezi de confirmare cu privire la stabilitatea nivelurilor hsCRP în timp. Dintre cei cărora li s-a administrat placebo, corelația intraclass pentru măsurătorile repetate ale hsCRP a fost de 0,54, o valoare comparabilă cu cea a LDLC (0,55) și a tensiunii arteriale (0,50) la aceiași participanți la studiu.19 aceste date confirmă activitatea care indică faptul că nivelurile hsCRP au o stabilitate similară cu cea a LDLC pe o bază lunară, de la an la an și chiar de la un deceniu la altul, așa cum s-a observat în mai multe studii anterioare.5,7 pentru a reduce clasificarea greșită în practica clinică, nici LDLC, nici hsCRP nu trebuie măsurate în timpul stresului acut și se recomandă ca ambele să fie măsurate de două ori (de preferință la 2 săptămâni distanță).

un grup de experți multidisciplinari recent convocat de Academia Națională de Biochimie Clinică a fost însărcinat cu evaluarea unei serii mari de biomarkeri emergenți pentru prevenirea primară a bolilor cardiovasculare.20 astfel cum a fost publicat în acest raport, „pe baza unei analize aprofundate a literaturii publicate, numai hsCRP a îndeplinit toate criteriile necesare pentru acceptarea în prevenirea primară.”Acest raport din 2009 reiterează, de asemenea, că, în timp ce nivelurile de hsCRP >3 mg/l ar trebui repetate în mod optim dacă se face o recomandare de tratament, nivelurile >10 mg/l se referă, de asemenea, la riscul cardiovascular și că nu este nevoie de imagistică extinsă sau alte teste pentru astfel de pacienți, cu excepția cazului în care sunt prezente antecedente anormale și examinări fizice.

a fost beneficiul JUPITER atribuibil reducerii LDL, reducerii CRP sau ambelor?

ghidurile actuale pentru terapia cu statine subliniază necesitatea atingerii obiectivelor specifice LDLC pentru a maximiza beneficiile. Cu toate acestea, statinele reduc hsCRP într – o manieră în mare parte independentă de LDLC,iar în îngrijire,10 dovedește-TIMI 22,9 a la Z, 11 și REVERSAL21 studii, cele mai bune rezultate clinice în ceea ce privește reducerea evenimentelor sau regresia aterosclerotică au fost observate în rândul celor care nu numai că au redus LDLC, dar care au redus și hsCRP. Mai exact, în aceste studii, cele mai scăzute rate de evenimente clinice au fost observate în mod constant în rândul celor care nu numai că au atins niveluri de LDLC <70 mg/dL, dar care au atins și niveluri de hsCRP <2 mg/L. Deși aceste constatări sunt în concordanță cu dovezile de laborator care indică proprietățile antiinflamatorii ale terapiei cu statine, precum și înțelegerea fiziopatologică actuală că aterotromboza este o tulburare a inflamației, precum și hiperlipidemia, conceptul „ținte duale” pentru terapia cu statine rămâne controversat.22

JUPITER a fost proiectat pe o bază a priori pentru a testa această ipoteză. Așa cum s-a anticipat, nivelurile mai scăzute ale LDLC în timpul tratamentului și nivelurile mai scăzute ale hsCRP în timpul tratamentului au fost ambele asociate cu rezultate clinice semnificativ mai bune, chiar și după ajustarea pentru caracteristicile clinice și pentru nivelurile inițiale ale lipidelor și inflamației (ambele valori de probabilitate <0, 001).23 deși reducerile LDLC și hsCRP au fost doar slab corelate la pacienții individuali cu JUPITER (valori r < 0, 15), cele mai bune rezultate clinice au fost observate la cei care au primit rosuvastatină și care au atins niveluri scăzute ale ambelor variabile; în analizele complet ajustate, s-a observat o reducere cu 65% a riscului evenimentelor vasculare în rândul celor alocați rosuvastatinei care au obținut atât LDLC <70 mg/dL, cât și hsCRP <2 mg/l (HR, 0,35; IÎ 95%, 0,23 până la 0,54), în timp ce o reducere mai mică cu 36% a riscului a fost observată în rândul celor care nu au atins nici o țintă (HR, 0,64; IÎ 95%, 0,49 până la 0,84; p 6114>0, 0001). Mai mult, s-a observat o reducere a riscului relativ de 79% la cei care au atins țintele și mai agresive ale LDLC <70 mg/dL și hsCRP <1 mg/l (RR, 0,21; IÎ 95%, 0,09-0,51; Figura 5).23 date similare au fost observate atunci când fracțiile lipidice alternative, inclusiv raportul apoB:apoA, au fost înlocuite cu LDLC, chiar și după ajustarea pentru toate covariatele clinice inițiale, inclusiv nivelurile de intrare ale LDL, HDL și hsCRP, precum și tensiunea arterială, starea fumatului, indicele de masă corporală și istoricul familial. Astfel, JUPITER demonstrează prospectiv că reducerile atât ale LDLC, cât și ale hsCRP sunt indicatori ai succesului tratamentului cu terapia cu statine.

pot fi simplificate liniile directoare pentru prevenirea primară?

primele intervenții pentru toți pacienții cu risc de boală coronariană, în special cei cu hsCRP crescut sau LDLC crescut, trebuie să includă sfaturi dietetice și de stil de viață cuprinzătoare, precum și intervenții agresive pentru a renunța la fumat atunci când este prezent. Dincolo de aceste intervenții standard, rămâne o întrebare cheie cu privire la momentul în care intervenția suplimentară cu terapia cu statine este justificată. Orientările actuale pentru prevenirea primară sunt complexe, o problemă care a contribuit la traducerea incompletă a dovezilor în practică. În lumina lui JUPITER, poate fi posibilă reducerea acestei complexități, deoarece cei cu LDLC <130 mg/dL, dar hsCRP >2 mg/l par să beneficieze de terapia cu statine într-un mod similar cu cei cu LDLC >160 mg/dL, pragul actual pentru intervenția farmacologică.

persoanele cu experiență în crearea ghidurilor clinice analizează acum modul în care JUPITER ar trebui să fie cel mai bine integrat în liniile directoare viitoare pentru prevenirea bolilor cardiovasculare. Deși orice nouă abordare va fi imperfectă și va rămâne întotdeauna nevoie ca medicii să aibă flexibilitate cu terapiile recomandate pentru pacienții individuali, o problemă critică atât pentru medici, cât și pentru pacienți va fi recunoașterea faptului că aterotromboza este o tulburare atât a acumulării de lipide, cât și a inflamației.2 provocarea Clinică de a avansa este, de asemenea, una de educație a medicului și a pacientului—JUPITER nu numai că confirmă faptul că bărbații și femeile cu hsCRP crescut și LDLC scăzut prezintă un risc vascular substanțial, ci demonstrează că terapia cu statine poate reduce acest risc la jumătate. Liniile directoare simplificate care susțin stilul de viață combinat și terapia farmacologică în acele grupuri în care dovezile din studiu susțin în mod clar un beneficiu net au potențialul de a îmbunătăți considerabil îngrijirea pacienților și sănătatea publică.

opiniile exprimate în acest articol nu sunt neapărat cele ale editorilor sau ale American Heart Association.

John A. Spertus, MD s-a ocupat de acest manuscris.

note de subsol