Introducere
peptidele natriuretice (NP) sunt o familie de hormoni, având o structură chimică și o funcție biologică similare, cu efecte relevante în fiziologia și patologia cardiovasculară (CV). Rolul fiziologic clasic al NP include promovarea excreției renale a sodiului și a apei, contribuind la reglarea tensiunii arteriale (BP). În plus, NP exercită, de asemenea, acțiuni autocrine și paracrine în circulație, și anume vasodilatația prin relaxarea celulelor musculare vasculare, efecte antifibrotice și antiproliferative și reglarea secreției de renină, progesteron, endotelină și vasopresină.1
în condiții de supraîncărcare a volumului acut sau cronic, NP poate avea un rol important ca hormoni contrareglatori care compensează efectele hormonilor de reținere a sodiului vasoconstrictor-mitogen, eliberați de sistemul nervos simpatic și de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, contribuind la menținerea homeostaziei circulatorii.2 În plus, NP au fost implicați anterior ca posibili mediatori ai răspunsului integrat la pierderea de masă renală funcțională, cu un rol contributiv distinct în funcție atât de gradul de insuficiență renală, cât și de timpul scurs de la începutul declinului funcției renale.
starea de boală asociată cu cele mai ridicate niveluri circulante de NP este insuficiența renală.3 în această setare, nivelurile crescute de circulație a NP nu pot fi interpretate liniar ca o expresie a activării sistemului NP, așa cum se observă în contextul stresului peretelui ventriculului stâng (LV) asociat cu insuficiența cardiacă (HF) sau supraîncărcarea volumului. Într-adevăr, dovezile anterioare dintr-o serie de studii au sugerat că nivelurile plasmatice ale NP pot fi reglate atât de rata de sinteză/eliberare cardiacă a NP, cât și de rata de îndepărtare a peptidelor din circulație.4,5 în consecință, nivelurile circulante ale NP la pacienții cu insuficiență renală semnificativă trebuie interpretate în lumina severității disfuncției renale și este de așteptat un punct de tăiere mai mare pe măsură ce stadiul bolii renale cronice (CKD) avansează.
scopul prezentei lucrări este de a revizui rolul sistemului NP în răspunsul adaptiv la pierderea funcției renale și de a aborda utilitatea clinică a nivelurilor circulante ale NP în managementul CV al pacienților cu insuficiență renală severă.
sistemul peptidic natriuretic
peptidele natriuretice joacă un rol major în menținerea homeostaziei sodiului și a volumului corpului și în modularea răspunsurilor proliferative și fibrotice.6,7 patru membri ai familiei NP au fost descriși până acum, toți având o structură comună a inelului de 17 aminoacizi. NP Atrial (ANP) este produs în atriile cardiace și este secretat ca răspuns la o tensiune crescută a peretelui atrial.8 peptida natriuretică de tip B (BNP) este sintetizată ca o proteină precursoare a aminoacizilor (pro-BNP) și eliberată din ventricule ca răspuns la creșterea stresului peretelui ventricular.9 la secreție, hormonul pro-BNP este scindat într-un raport echimolar 1:1 la un fragment C-terminal de 32 de aminoacizi (BNP) care este activ din punct de vedere biologic și un fragment n-terminal de 76 de aminoacizi (n-terminal pro-BNP-NT – Pro-BNP), care este inactiv din punct de vedere biologic. Comparativ cu BNP, NT-Pro-BNP are avantajul de a avea un timp de înjumătățire plasmatică mai lung și o variație biologică mai mică.10 există două tipuri de NP de tip C (CNP): o formă de 22 de aminoacizi, mai puternică și secretată în sistemul nervos central și țesutul endotelial ca răspuns la stresul de forfecare; și o formă de 52 de aminoacizi.11 toate aceste tipuri de NP pot fi detectate în plasma umană. D-type NP (DNP) se găsește în veninul șarpelui mamba verde, iar stimulul principal și funcția principală sunt încă necunoscute în prezent la om.12
peptida natriuretică de tip B
peptida natriuretică de tip B a fost izolată inițial în extracte din creierul porcin în 1988, dar a fost recunoscută rapid ca fiind în mare parte sintetizată și eliberată din ventricule ca răspuns la stresul peretelui LV.13 BNP își exercită majoritatea efectelor celulare prin activarea guanilil ciclazei transmembranare, receptorul peptidic natriuretic-a (NPR-a).14 Un alt receptor peptidic natriuretic, receptorul peptidic natriuretic-C (NPR-C), este lipsit de activitatea guanil ciclazei și este responsabil pentru internalizarea și degradarea NP.15 Cu toate acestea, NPR-C nu se poate comporta exclusiv ca un receptor de clearance, dar ar putea, de asemenea, funcții fiziologice ilicite prin inhibarea sistemului de transducție a semnalului adenilil ciclazei, interferând cu mecanismele celulare implicate în reglarea creșterii celulare.15
nivelurile circulante crescute ale BNP pot fi observate în mai multe stări de boală și sunt în general interpretate ca o expresie a activării sistemului NP. Cu toate acestea, concentrația plasmatică a BNP este reglată simultan atât prin viteza de sinteză și eliberare a NP, cât și prin viteza de îndepărtare a peptidelor din circulație.16 clearance-ul BNP implică două căi: degradarea enzimatică prin endopeptidază neutră și endocitoză mediată de receptor urmată de degradarea lizozomală prin NPR-C.6 În ciuda faptului că importanța relativă a acestor două mecanisme în eliminarea NP din circulație este încă controversată, s-a demonstrat anterior la șoarecii knockout NPR-C că absența acestui mecanism de clearance este asociată cu un timp de înjumătățire plasmatică prelungit semnificativ al BNP exogen.17 În plus, modularea expresiei receptorilor de organe țintă poate fi determinantă pentru biodisponibilitatea locală a NP și, prin acest mecanism, poate juca un rol important în controlul regional al activității sistemului NP. Prin urmare, acțiunile locale ale NP pot fi limitate atât prin creșterea expresiei renale NPR-C, cât și/sau prin reglarea descendentă a NPRA. În conformitate cu aceasta, mai multe linii de dovezi au sugerat că rezistența la NP legată de modificările expresiei renale a NPR-a poate explica parțial menținerea expansiunii volumului (VE) în condițiile de formare a edemelor, și anume în HF congestiv.18,19
la subiecții normali, nt-Pro-BNP este eliberat continuu din inimă și poate fi măsurat în plasmă, în concentrații echivalente cu BNP. Cu toate acestea, la pacienții cu disfuncție LV, prin mecanisme care nu au fost încă clarificate, concentrația NT-Pro-BNP este sistematic mai mare decât cea a BNP. Pe baza acestui fapt, unii autori susțin că nivelurile plasmatice NT-proBNP pot fi un marker mai bun al progresiei HF.20
BNP și adaptarea la pierderea funcțională a masei renaleuninefrectomie
îndepărtarea unui singur rinichi stimulează imediat creșterea și funcția masei renale rămase. Acest răspuns compensator acut este recunoscut în primele zile după nefrectomia unilaterală (Unx) și se caracterizează printr-o creștere a excreției electrolitice, o scădere ușoară a debitului cardiac și o creștere tranzitorie a BP.21 câteva săptămâni mai târziu, se observă o creștere dependentă de timp atât a tensiunii arteriale sistolice, cât și a celei diastolice, împreună cu o reducere susținută a răspunsului natriuretic la VE, sugerând că rolul relativ al sistemelor natriuretice în controlul echilibrului de sodiu poate diferi orele suplimentare.22
peptida natriuretică atrială a fost implicată anterior ca posibil mediator al răspunsului renal acut la ablația renală contralaterală. Într-adevăr, studiile anterioare au documentat un răspuns natriuretic suprimat la Unx într-un model de șobolan de eliberare ANP diminuată obținută prin apendicectomie atrială dreaptă.23 importanța sistemului NP în reglarea echilibrului sodic ca răspuns la ablația renală unilaterală a fost, de asemenea, consolidată prin observarea unui răspuns renal afectat de excreție a sodiului după blocarea ANP circulant de către anticorpi monoclonali într-un model animal de Unx.24 rolul BNP, modularea selectivă renală atât a efectorului (NPR-a), cât și a clearance-ului (NPR-C) NPR și, mai important, cursul de timp al acestor modificări după Unx au fost descrise recent într-un model de șobolan de uninefrectomie.25 în acest studiu, reglarea renală în sus a NPR-a combinată cu reglarea în jos a NPR-C a sugerat că sistemul NP renal poate fi un mediator important al reglării pe termen lung a echilibrului de sare și apă, a volumului fluidului extracelular și a BP după Unx, contracarând parțial activitatea tocită documentată în alte sisteme natriuretice neuro-umorale.26 În plus, s-a sugerat că modificările locale ale expresiei NPR-C în medulla renală a șobolanilor Unx, rezultând o scădere a expresiei acestui receptor, ar putea funcționa ca un factor care contribuie la creșterea compensatorie observată după ablația renală unilaterală, susținând un rol important al NP în răspunsul compensatoriu observat după Unx. Cu toate acestea, funcția exactă a sistemului NP în reglarea răspunsului adaptiv la ablația unilaterală a masei renale rămâne să fie clarificată pe deplin.
boala renală cronică
în CKD, a fost observată o creștere a nivelurilor circulante de NP și implicată în creșterea compensatorie a ratei de filtrare glomerulară (GFR) și în scăderea reabsorbției de sodiu, atât în condiții normale, cât și în condiții pline de sare.27 deși CKD este frecvent asociată cu tulburări ale hemodinamicii CV, mecanismele responsabile de creșterea nivelurilor de circulație a NP în această stare rămân încă de elucidat. Într-adevăr, o creștere a nivelurilor circulante ale BNP a fost descrisă anterior la subiecții cu vârstă normală în absența disfuncției cardiace și aceasta a fost atribuită unei scăderi a clearance-ului renal al NP.28,29 în plus, s-a demonstrat că insuficiența renală în sine afectează nivelurile plasmatice ale BNP, o afecțiune care nu a fost modificată semnificativ de terapia de substituție renală, și anume dializa peritoneală (PD).30,31
nu se clarifică complet dacă creșterea nivelurilor plasmatice ale NP în CKD reflectă o activare a sistemului și are ca rezultat efectiv stimularea organelor țintă. Aceasta este o chestiune de importanță considerabilă, având în vedere că creșteri substanțiale ale NP plasmatice la pacienții cu IRC duc la un răspuns natriuretic modest în comparație cu controalele normale sau cu pacienții glomerulonefritici cu funcție renală bine conservată.32 În plus,s-a sugerat că efectele NP asupra hemodinamicii glomerulare apar independent de cele legate de scăderea reabsorbției de sodiu în tubulii renali, 33 implicând un rol proeminent pentru expresia receptorului organului țintă în controlul activității sistemului.
dovezile că modularea expresiei receptorului de organ țintă poate fi determinantă pentru biodisponibilitatea locală a NP în CKD și, prin acest mecanism, joacă un rol important în controlul regional al activității sistemului NP au fost întărite într-un model experimental de insuficiență renală la șobolan indus de nefrectomie de la IQC (IQC). În acest studiu, creșterea tensiunii arteriale și răspunsul natriuretic compromis la VE la șobolanii de la xvnx au fost asociate cu o creștere precoce și dependentă de timp a nivelurilor de BNP circulante, în absența disfuncției cardiace. Aceste modificări au fost însoțite de o expresie afectată timpurie, selectivă și susținută a NPR-a în medulla renală, împreună cu o reglare în sus a NPR-C în cortexul renal, sugerând o modulare distinctă a NPRs în rinichiul rămas care ar putea defini un posibil mecanism pentru rezistența la NP în CKD.34 acest lucru ar putea explica unele dintre rezultatele dezamăgitoare observate atât în cazul perfuziei cu NP în protecția renală împotriva insuficienței renale induse de toxine,cât și în conservarea funcției renale la pacienții cu hf35, 36 decompensate și ar putea limita utilizarea clinică a NP în tratamentul disfuncției cardio-renale.
utilitatea clinică a BNP și nt-pro-BNP în boala renală cronică
mai multe studii la pacienții cu HF au arătat că secreția BNP din miocitele ventriculare crește în raport cu gradul de disfuncție și a fundamentat utilizarea acestor peptide în diagnosticul, screeningul, prognosticul și monitorizarea terapiei pacienților cu afecțiuni CV.37,38 într-adevăr, terapiile care vizează reducerea manifestărilor clinice ale HF par să acționeze în primul rând prin mecanisme care sunt legate de modificările nivelurilor de NP, permițând clinicianului să ghideze terapia și să ajusteze tratamentul pentru a atinge un nivel plasmatic al acestor agenți sub o valoare critică. Cu toate acestea, în insuficiența renală, rolul NP ca biomarkeri hemodinamici nu este simplu.
nivelurile plasmatice ale NP și funcția renală
funcția renală afectează nivelurile plasmatice atât ale BNP, cât și ale nt-pro-BNP. Factorii responsabili pentru nivelurile ridicate de NP în CKD nu sunt pe deplin clarificați, dar clearance-ul renal redus al acestor peptide poate să nu fie principalul mecanism de operare.39 explicațiile Alternative includ posibilitatea scăderii reacției renale atribuită reducerii masei renale funcționale, reducerea producției de mesager secundar și scăderea eliminării NP de către receptorul de clearance în țesutul renal.40 unele dovezi care susțin unele dintre aceste mecanisme au fost deja abordate în prezentul document. În ciuda acestui fapt, ponderea dovezilor adunate până în prezent sugerează că creșterile NP observate în disfuncția renală severă pot fi legate în principal de un răspuns contrareglator direcționat de la inimă la rinichi, susținând utilizarea acestor agenți ca markeri potențiali ai remodelării LV la pacienții cu CKD.41
nivelurile circulante ale NP și disfuncția cardiacă în insuficiența renală
dovezi recente sugerează că nivelurile circulante ale BNP reflectă puternic stresul peretelui end-diastolic LV atât la pacienții cu insuficiență cardiacă sistolică, cât și diastolică, corelație menținută chiar și în prezența insuficienței renale semnificative.42 într-adevăr, studiile efectuate atât cu pacienți cu hemodializă (HD), cât și cu PD au demonstrat că nivelurile circulante ale BNP au menținut o valoare potențială semnificativă în detectarea hipertrofiei LV și în excluderea disfuncției sistolice la această populație.43,44 în ciuda acestui fapt, funcția renală este identificată sistematic ca un factor de confuzie major în interpretarea BNP și nt-pro-BNP crescute și o limitare potențială a utilității actuale a NP în populația CKD.45 de fapt, o creștere a nivelurilor plasmatice ale BNP ajungând la aproximativ 200pg/ml a fost raportată anterior la pacienții cu clearance redus al creatininei în absența disfuncției cardiace30, în timp ce la această populație au fost recomandate valori de referință NT-pro-BNP de 1200pg/ml.39 În consecință, pe măsură ce stadiul CKD avansează, este implicit un punct de reducere mai mare al acestor NP. Nivelurile plasmatice NT-Pro-BNP par să aibă o relație mai puternică cu GFR și să fie mai influențate de scăderea normală a funcției renale legată de vârstă decât nivelurile BNP circulante.40 din acest motiv, unii autori susțin că sub un GFR de 60ml/min/1,73m2 și la vârstnici, nivelurile plasmatice nt-Pro-BNP ar trebui utilizate cu atenție.
nivelurile plasmatice ale NP în stadiul final al bolii renale la dializă
efectul HD atât asupra nivelurilor plasmatice ale BNP, cât și asupra nt-pro-BNP nu este clarificat în totalitate și au fost raportate unele rezultate contradictorii. Mai multe studii documentează o creștere previzibilă a BNP și nt-pro-BNP la pacienții cu boală renală în stadiu final înainte de dializă și o scădere semnificativă a nivelurilor plasmatice ale BNP de aproximativ 20-40% după o sesiune HD.46 această reducere a nivelurilor BNP și nt-pro-BNP după tratamentul de dializă poate fi explicată prin creșterea clearance-ului dialitic sau prin îmbunătățirea controlului volumului, rezultând scăderea stresului peretelui LV și scăderea secreției acestor peptide din miocardul ventricular.47 niveluri ridicate de BNP și nt-pro-BNP au fost documentate în mod repetat la pacienții cu PD, dar, spre deosebire de ceea ce se observă în HD, PD nu pare să modifice semnificativ nivelurile plasmatice ale acestor peptide.48
nivelurile plasmatice ale NP și starea volumului la dializă
având în vedere că atât nivelurile circulante BNP, cât și nt-Pro-BNP cresc ca răspuns la stresul crescut al peretelui ventricular și scad după o sesiune HD, este tentant să presupunem că nivelurile circulante BNP și nt-pro-BNP pot fi markeri utili ai stării volumului. Numeroase studii au evaluat rolul potențial al BNP și nt-pro-BNP în evaluarea volemiei și determinarea greutății uscate a pacienților cu HD, dar rezultatele rămân neconcludente. De fapt,în timp ce unii autori au demonstrat o relație între distribuția fluidelor corporale evaluată prin bioimpedanță și nivelurile circulante BNP și nt-pro-BNP,49, 50 alții nu au reușit să stabilească corelații semnificative la acest nivel.51 în cele din urmă, lipsa unei asocieri consistente între BNP și nt-Pro-BNP și modificările volumului de lichid în timpul HD indică faptul că BNP și nt-pro-BNP nu sunt markeri Puri ai stării volumului la acești pacienți. În schimb, nivelurile circulante de NP la pacienții cu CKD reflectă cel mai probabil stresul crescut al peretelui rezultat simultan din hipertrofia LV, disfuncția sistolică și supraîncărcarea volumului.
utilitatea NP în diagnosticul statusului volumului la pacienții cu PD este încă dezbătută pe scară largă. Unele studii nu au reușit să arate o asociere pozitivă între evaluarea volumului clinic și nivelurile BNP sau nt-Pro-BNP la pacienții cu PD cronice, ducând la concluzia că NP sunt instrumente inadecvate de evaluare a volumului la acest subgrup de pacienți.52,53 în acord cu studiile anterioare efectuate pe pacienți cu HD, niveluri mai ridicate de BNP seric și nt-pro-BNP au fost, de asemenea, găsite la pacienții cu PD în comparație cu subiecții normali, în corelație puternică cu hipertrofia LV și fracția de ejecție a LV.53,54 dimpotrivă, alți autori au demonstrat o corelație pozitivă semnificativă între nivelurile circulante ale BNP și supraîncărcarea fluidelor la pacienții cu PD stabili, în special în primele luni de tratament, sugerând că măsurătorile BNP pot fi un instrument util în circumstanțele clinice în care starea volumului este dificil de definit.55
niveluri plasmatice ale NP în diferite modalități de dializă
la pacienții cu PD, au fost descrise niveluri plasmatice semnificativ mai mici ale BNP, comparativ cu pacienții cu HD, susținând ipoteza că sarcina cardiacă la pacienții cu PD poate fi mai mică decât cea a pacienților cu HD.56,50 de fapt, este atribuită în mod recurent PD îmbunătățirea condițiilor hemodinamice stabile, incidența mai mică a hipertensiunii sistemice, producția mai mare de urină și rata mai lentă de ultrafiltrare.57 În ciuda nivelurilor mai scăzute ale BNP în PD, rămâne neconcludent dacă PD este asociat cu un volum mai bun și un control al BP mai bun în comparație cu HD, iar adevărata semnificație a acestei constatări rămâne să fie clarificată. Diferențele în nivelurile circulante ale BNP au fost, de asemenea, raportate atunci când luăm în considerare cele două modalități disponibile de PD: PD automat (APD) și PD ambulator continuu (CAPD). Potrivit unor autori, tratamentul cu APD pare să fie asociat cu niveluri mai mari de BNP plasmatic; o constatare presupusă a rezulta din retenția cronică de lichide și hipertrofia crescută a VV cauzată de ultrafiltrarea mai mică observată frecvent la pacienții cu APD în comparație cu pacienții cu CAPD.58
valoarea prognostică a nivelurilor plasmatice ale NP la pacienții dializați
atât la pacienții cu HD, cât și la cei cu PD, NP cardiac sunt predictori fiabili ai decesului, independent de efectul modalității de dializă asupra controlului volumului de lichide și de prezența altor markeri clinici și biochimici recunoscuți ca factori de risc pentru toate cauzele și mortalitatea CV.59 Cu toate acestea, nu toți membrii familiei NP au aceeași valoare predictivă. Într-adevăr, unele studii care compară direct nivelurile plasmatice BNP și nt-pro-BNP sugerează că nt-Pro-BNP poate fi ușor superior BNP în prezicerea morții, o constatare atribuită timpului de înjumătățire mai lung al NT-pro-BNP și indicelui mai precis al acestei peptide pentru hipertrofia LV.60 pentru toate acestea, unii autori sugerează că BNP, și în special nt-pro-BNP, poate fi de valoare simultan în ghidarea stratificării riscurilor și în direcționarea intervențiilor terapeutice în populația CKD.61
NP în transplantul renal
valoarea clinică a NP a fost abordată anterior la pacienții cu transplant renal (RTR) în anumite condiții clinice. Într-adevăr, s-a demonstrat că nivelurile crescute de NP prezic hipervolemia și disfuncția alografului în RTR stabil, ceea ce poate fi valoros în măsurarea obiectivă a stării volumului extracelular la acești pacienți.62 În plus, NP poate fi util pentru detectarea disfuncției diastolice LV în RTR, în special dacă GFR este considerat un factor de confuzie.63 nivelurile plasmatice ale NP au, de asemenea, o relație pozitivă cu hipertrofia LV în RTR hipertensivă și au fost propuse în acest cadru clinic pentru a examina pacienții cu transplant cu risc de hipertrofie LV.64 în cazul transplantului de rinichi viu, informațiile privind valoarea clinică a NP sunt rare, iar studiile care evaluează semnificația și utilitatea nivelurilor de NP la donatorii vii sunt practic inexistente.
concepte cheie
- •
BNP și nt-pro-BNP sunt biomarkeri cardiaci ai morbidității și mortalității cardiovasculare la pacienții cu funcție renală normală și au valoare diagnostică, terapeutică și prognostică la pacienții cu insuficiență cardiacă.
- •
rolul NP în homeostazia sodică după ablația în masă renală pare a fi influențat semnificativ de modularea locală a sistemului NP renal și poate diferi în funcție de gradul de pierdere funcțională a masei renale.
- •
funcția renală afectează nivelurile plasmatice ale BNP și nt-Pro-BNP și poate limita utilitatea lor ca biomarkeri hemodinamici în insuficiența renală.
- •
nivelurile plasmatice ale NP au fost corelate cu structura și funcția ventriculului stâng atât la pacienții cu hemodializă, cât și la cei cu dializă peritoneală, dar această asociere poate fi afectată semnificativ de alți factori care operează în deteriorarea severă a funcției renale.
- •
utilitatea NP în diagnosticul stării volumului la pacienții dializați este încă dezbătută pe scară largă și depinde parțial de gradul de clearance al peptidelor prin diferitele tehnici de dializă.
- •
în ciuda acestui fapt, la pacienții dializați NP cardiac sunt predictori fiabili ai decesului independent de modalitatea de dializă și de gradul de control al volumului de lichid și pot avea valoare în identificarea timpurie a unui subgrup de pacienți cu risc de mortalitate mai mare.
Conflict de interese
autorii nu declară niciun conflict de interese.
