bromodomain a extraterminální (Bet) je proteinová doména, která rozpoznává acetylované lysinové zbytky, jako jsou zbytky na N-koncových koncích histonů. Toto rozpoznávání je často předpokladem pro asociaci protein-Histon, remodelaci chromatinu a transkripci genu. Úloha proteinů BET při regulaci odpovědi zánětlivých cytokinových genů translací histonových značek je špatně pochopena.
vzhledem k tomu, že zánětlivý stav APC je rozhodující při určování aktivace T-buněk versus tolerance T-buněk a že epigenetické modifikace specifických genů v APC hrají klíčovou roli v tomto procesu, nedávno jsme určili funkční důsledky inhibice BET v APC.
Nejprve jsme vyhodnotili účinky JQ 1, selektivního inhibitoru bet bromodomainu s malou molekulou na funkci APC a jeho regulaci antigen-specifické odpovědi CD4+ T-buněk. In vitro léčba peritoneálně vyvolaných makrofágů (PEM) nebo dendritických buněk odvozených z kostní dřeně (DCs) se zvyšujícími se koncentracemi JQ 1 vedla ke snížení exprese a produkci proteinu protizánětlivých cytokinů IL-10 a IL-6 v reakci na stimulaci LPS. Při použité koncentraci neovlivnil JQ 1 životaschopnost léčených APC. Za druhé, analýza exprese molekul třídy MHC a co-stimulačních molekul odhalila sníženou expresi tolerogenní molekuly PDL1 v APC ošetřených JQ 1 ve srovnání s neošetřenými APC. Za třetí, hodnotili jsme schopnost APC léčených JQ 1 prezentovat příbuzný antigen na dosud neléčené nebo tolerantní antigen specifické CD4+ T-buňky. Zjistili jsme, že léčba buď PEM nebo DC JQ 1 zvýšila jejich schopnosti prezentovat antigen, což vedlo k účinnému primování dosud neléčených CD4+ T-buněk potvrzených jejich zvýšenou produkcí IL-2 a IFN-gama v reakci na příbuzný antigen. Ještě důležitější je, že APC ošetřené JQ 1 dokázaly obnovit citlivost tolerantních CD4+ T-buněk izolovaných z hostitelů nesoucích lymfom.
Společně jsme zjistili, že APC léčené inhibitorem specifickým pro Bromodomain JQ 1 jsou zánětlivější, vykazují nižší expresi imunosupresivní molekuly PDL1 a co je důležitější, jsou schopny obnovit citlivost tolerantních T-buněk. Naše studie proto odhalily dříve neznámý imunologický účinek inhibitorů BET a rozšířily jejich klinický rozsah jako slibná adjuvans v imunoterapii rakoviny.
žádné relevantní střety zájmů k vyhlášení.
