Bromodomain och extraterminal (BET) är en proteindomän som känner igen acetylerade lysinrester såsom de på histonernas N-terminala svansar. Detta erkännande är ofta en förutsättning för protein-histonförening, kromatinremodellering och gentranskription. BET-proteins roll vid reglering av svaret hos inflammatoriska cytokingener genom översättning av histonmärken är dåligt förstådd.
med tanke på att APC: s inflammatoriska status är kritisk för att bestämma T-cellaktivering kontra t-celltolerans och att epigenetiska modifieringar av specifika gener i APC spelar en nyckelroll i denna process, bestämde vi nyligen de funktionella konsekvenserna av att hämma BET I APC.
först utvärderade vi effekterna av JQ 1, en selektiv liten molekyl BET bromodomain-hämmare på APC: s funktion och dess reglering av antigenspecifikt CD4+ T-cellsvar. In vitro-behandling av peritoneala framkallade makrofager (PEM) eller benmärgsderiverade dendritiska celler (DCs) med ökande koncentrationer av JQ 1 resulterade i minskat uttryck och proteinproduktion av det antiinflammatoriska cytokinet IL-10 och IL-6 som svar på LPS-stimulering. Vid den använda koncentrationen påverkade JQ 1 inte livskraften hos behandlade APC. För det andra avslöjade analys av uttrycket av MHC-klassmolekyler och samstimulerande molekyler ett minskat uttryck av den tolerogena PDL1 – molekylen I JQ 1-behandlade APC jämfört med obehandlade APC. För det tredje utvärderade vi förmågan hos JQ 1-behandlade APC: er att presentera kognat antigen till Na-6 eller toleranta antigenspecifika CD4+ T-celler. Vi fann att behandling av antingen PEM eller DC med JQ 1 förbättrade deras antigenpresenterande kapacitet som ledde till effektiv priming av Na-acusci CD4+ T-celler bekräftad av deras ökade produktion av IL-2 och IFN-gamma som svar på kognat antigen. Ännu viktigare, JQ 1-behandlade APC kunde återställa responsen hos toleranta CD4 + T-celler isolerade från lymfombärande värdar.
Sammantaget har vi funnit att APC: er behandlade med den Bromodomainspecifika hämmaren JQ 1 är mer inflammatoriska, visar lägre uttryck av den immunsuppressiva molekylen PDL1 och ännu viktigare, kan återställa responsen hos toleranta T-celler. Våra studier har därför avslöjat en tidigare okänd immunologisk effekt av BET-hämmare och har breddat deras kliniska omfattning som lovande adjuvanser vid cancerimmunterapi.
inga relevanta intressekonflikter att deklarera.
