K103n mutace v antiretrovirové terapii-dosud neléčení Afričtí pacienti infikovaní virem HIV typu 1

Abstrakt

většina informací o genetickém sekvenování a citlivosti viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) je odvozena ze studie HIV-1 podtypu B. na celém světě je většina lidí infikovaných virem HIV-1 infikována viry bez podtypu B a žije v rozvojových zemích. Hlásíme 3 případy afrických přistěhovalců infikovaných antiretrovirotiky infikovaných kmeny HIV-1, které mají mutaci k103n v genu reverzní transkriptázy, což poskytuje vysokou úroveň rezistence na všechny nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy.

panel International AIDS Society—USA a pracovní skupina pro veřejné zdravotnictví USA doporučují testovat určité osoby na kmeny HIV-1 rezistentní na léky, aby se řídily výběrem nových režimů. Patří mezi ně osoby, u nichž léčba selhala, těhotné ženy (k prevenci přenosu z matky na dítě), osoby s akutní nebo nedávno získanou infekcí HIV-1 před zahájením léčby a osoby v oblastech, kde je doba trvání infekce nejistá, ale očekávaná prevalence lékové rezistence je >5%. Rozhodnutí objednat testy rezistence u jiných pacientů dosud neléčených antiretrovirovou terapií (ART) s prokázanou infekcí HIV-1 však bylo ponecháno na uvážení ošetřujícího lékaře. V oblastech s významnou mírou rezistence na ART a v případech, kdy je pravděpodobnost přenosu viru rezistentního na léčivo vysoká, je podporováno testování rezistence. Testování rezistence na ART se v rozvojových zemích běžně neprovádí, přesto existují důkazy, že mutace rezistentní na léky a sekundární polymorfismy spojené s antiretrovirovou rezistencí na léky existují u pacientů dosud neléčených ART v subsaharské Africe . Popisujeme 3 naivní, HIV-1-infikované africké návštěvníky a / nebo přistěhovalce s nonnukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy (NNRTI) související mutace k103n v genu reverzní transkriptázy (RT), kteří byli pozorováni během 3 měsíců v našem lékařském centru (Hennepin County Medical Center; Minneapolis). Pokud je nám známo, toto nebylo dříve hlášeno ve Spojených státech.

kazuistiky. Pacientkou 1 byla 45letá žena z Keni, která emigrovala do Spojených států 6 měsíců před diagnózou infekce HIV-1. Měla v anamnéze recidivující vulvovaginitidu, která ji přiměla hledat hodnocení. Dostala diagnózu genitálního viru herpes simplex typu 2 infekce, a výsledky testu HIV-1 provedeného při návštěvě byly pozitivní. Uvedla, že měla 2 celoživotní sexuální partneři, oba stále žili v Keni. Heterosexuální styk byl považován za její cestu získání HIV-1, protože nehlásila žádnou anamnézu injekčního užívání drog nebo krevních transfuzí. Popřela jakékoli předchozí vystavení umění. Genetické sekvenování izolátu HIV-1 detekovalo mutaci k103n a virový izolát seskupený s kmenem CRF01_AE HIV-1. Na základě těchto výsledků a klinického stavu pacienta 1 byl zahájen ART s režimem šetřícím NNRTI tenofovir, lopinavir / ritonavir a lamivudin / zidovudin. Pacientka 1 reagovala na léčbu a její poslední zátěž HIV-1 RNA a počet CD4+ T buněk, měřený 1 rok po zahájení léčby, byly <50 kopií / mL a 436 buněk / mm3 (tabulka 1).

pacienti 2 a 3 byli 42letý muž a jeho 42letá manželka. Oba byli také z Keni a během dovolené ve Spojených státech dostali diagnózy infekce HIV-1. Pacienti 2 a 3 byli hodnoceni poté, co jejich malá dcera dostala diagnózu AIDS během hospitalizace pro pneumonii. Pacient 2 dostal diagnózy Kaposiho sarkomu a aktivní plicní tuberkulózy, zatímco pacient 3 byl asymptomatický. Oba žili v Keni celý svůj život a oba nevěděli o svém stavu infekce HIV-1. Oba popřeli jakoukoli známou expozici umění. Mutace K103N v genu RT byla detekována u obou pacientů a izoláty získané od každého pacienta seskupené s virem podtypu a (tabulka 2 a obrázek 1). ART s režimem šetřícím NNRTI tenofovirem, lopinavirem / ritonavirem a lamivudinem / zidovudinem byl zahájen u obou pacientů a tito pacienti dobře reagovali na léčbu (tabulka 1).

diskuse. Mezi 4 třídami antiretrovirotik je prevalence lékové rezistence u pacientů dosud neléčených antiretrovirovými léky často nejvyšší u NNRTI . Ve Spojených státech byla u některých populací pozorována míra primární rezistence NNRTI až 16%. Třicet tři procent pacientů vystavených monoterapii nevirapinem v americké studii vyvinulo mutaci k103n . Jedna dávka nevirapinu (200 mg )pro prevenci přenosu HIV-1 z matky na dítě se stále častěji používá v mnoha částech Afriky a byla spojena s rozvojem rezistence na NNRTI, včetně dávky způsobené mutací k103n. Bylo navrženo, že u těhotných žen, které dostávají jednorázovou dávku nevirapinu, tento lék rychle inhibuje kmeny citlivé na ART, což umožňuje výběr kmenů HIV-1 rezistentních na pozadí léčiv . To může být usnadněno vysokou virovou zátěží a nízkým počtem CD4+ T buněk, stejně jako dlouhým poločasem nevirapinu. Mutace k103n je hlavní mutací rezistence pozorovanou u NNRTI a poskytuje rezistenci všem lékům v této třídě . Ačkoli to bylo původně identifikováno u afrických pacientů vystavených ART, podle našich znalostí, tato mutace rezistence nebyla dříve hlášena u afrických pacientů na ART léčených ve Spojených státech.

existuje několik možných vysvětlení pro detekci mutace k103n u pacientů dosud neléčených ARV. Byly hlášeny genetické variace genu HIV-1 pol bez expozice ART v pozicích spojených s rezistencí na léčivo . Dobře charakterizované primární mutace v pozicích rezistence na léky jsou vybrány ve virech pod tlakem léčiva, ale byly také identifikovány méně charakterizované substituce sekundárních aminokyselin, které se objevují při farmakoterapii . Vyskytují se u >1% izolátů od neléčených pacientů) a nejsou tak silně spojeny s rezistencí na léky. Tyto varianty mohou existovat jako převládající nebo menšinová virová populace před zavedením ART, ale mohou se dále objevit během terapie a mohou přispět k selhání léčby .

většina našich znalostí o rezistenci na léky u HIV-1 je odvozena ze studia podtypu B, zatímco většina lidí v Africe s infekcí HIV-1 je infikována subtypy bez B; rozdíl mezi genem env subtypů bez B a subtypem B je ∼30% . Objevují se data, která, i když kmeny HIV—1 bez podtypu B do značné míry vykazují mutace rezistence na léky již rozpoznané v podtypu B, jedinečné polymorfismy bez podtypu B-některé se vyskytují v pozicích rezistence na léky—existují a mohou ovlivnit potenciální antiretrovirovou terapii .

mohou existovat některé podtypy-jedinečné mutace související s léčbou, což naznačuje, že cesty rezistence na léčivo se mohou mezi podtypy lišit. Ve studii HIV-1 podtypu C v Botswaně, Bollyky et al. bylo prokázáno, že mutace specifické pro subtyp C, o nichž bylo dříve známo, že jsou spojeny s rezistencí na léky v určitých pozicích proteázy, byly nalezeny u významné části pacientů, kteří dosud nebyli léčeni. To vyvolává otázku určitých vzorců rezistence, které se vyvíjejí rychleji v určitých podtypech jiných než B . Ve své studii o viru podtypu C v Etiopii, Loemba et al. také navrhl, že může existovat rozdíl v rychlosti vývoje rezistence u některých subtypů jiných než B, který je usnadněn již existujícími polymorfismy. Skutečnost, že naše 3 pacienti byli infikováni podtypem a nebo AE, zvyšuje možnost, že polymorfismus K103N se může do značné míry vyskytnout u některých populací infikovaných HIV—1 typu B, potenciálně ohrožující odpověď na ART založené na NNRTI.

není známo, zda byli naši pacienti infikováni kmeny již rezistentními na NNRTI nebo kmeny s de novo polymorfismy v pozicích rezistentních na léky. Nebyli si vědomi své expozice HIV-1 a nevěděli, kdy byli infikováni. Vzhledem k jejich úrovni imunitní suprese (s použitím počtu CD4+ T buněk jako náhradního markeru) je pravděpodobné, že byli infikováni alespoň před několika lety a že pacient 3 byl infikován po dobu >6-8 let (na základě věku její dcery, která dostala diagnózu AIDS). Časový rámec předchází rozšířenému užívání nevirapinu u těhotných žen v Africe, které začalo přibližně v roce 1999.

vzhledem ke zvýšené emigraci Afričanů do rozvinutých zemí je důležité, aby zdravotničtí pracovníci v západním světě, kteří léčí pacienty s infekcí HIV-1, zaznamenali možnost rezistence na léky u těchto pacientů, kteří jsou často z oblastí chudých na zdroje s omezeným přístupem k antiretrovirové terapii. Naše zkušenosti podtrhují potenciální roli testování rezistence před použitím ART, které obsahuje NNRTI a, potenciálně, léky z jiných tříd, dokonce i pro pacienty z oblastí, kde je málo nebo žádné použití ART. Přestože stav genotypové rezistence nemusí nutně korelovat s klinickou odpovědí na léčbu, tyto informace mohou být stále důležitější s dalším zavedením a podáním ART v rozvojových zemích as emigrací a cestováním osob infikovaných HIV-1 do rozvinutých zemí. U všech 3 pacientů popsaných v tomto článku, identifikace výchozího vzoru rezistence ovlivnila výběr počátečního ART a pravděpodobně přispěla k úspěšnému potlačení virémie.

poděkování

Děkujeme Davidovi Katzensteinovi, Stanford University Division of Infectious Diseases and Center for AIDS Research (Palo Alto, CA), za jeho cennou pomoc.

střet zájmů. Všichni autoři: žádný konflikt.