抗レトロウイルス療法におけるK103N変異–HIV1型に感染したナイーブなアフリカ人患者

要約

ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）の遺伝子配列および薬物感受性に関する情報のほとんどは、HIV-1サブタイプBの研究に由来する。非サブタイプBウイルスと発展途上国に住んでいます。 我々は、すべての非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤に高レベルの抵抗性を付与する逆転写酵素遺伝子のK103N変異を有するHIV-1株に感染した抗レトロウイルスナイーブなアフリカの移民の3例を報告します。

国際エイズ協会—米国パネルと米国公衆衛生サービスタスクフォースは、新しいレジメンの選択を導くために、HIV-1の薬剤耐性株について特定の人を検査す これらには、治療が失敗した人、妊娠中の女性（母子感染を防ぐため）、治療を開始する前に急性または最近獲得したHIV-1感染を有する人、および感染期間が不確実であるが薬物耐性の予想される有病率が>5％である地域の人が含まれる。 しかし、確立されたHIV—1感染を有する他の抗レトロウイルス療法（ART）ナイーブ患者の耐性検査を注文する決定は、治療医師の裁量に委ねられている。 ART耐性の有意な率を経験している地域では、薬剤耐性ウイルスの伝達の可能性が高い場合には、耐性試験が奨励されています。 ART耐性検査は発展途上国では日常的に行われていませんが、サハラ以南のアフリカのARTナイーブ患者には、抗レトロウイルス薬耐性に関連する薬剤耐性変異および二次多型が存在するという証拠があります。 我々は、3ARTナイーブ、HIV-1感染したアフリカの訪問者および/または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NNRTI）関連K103N変異逆転写酵素（RT）遺伝子で私たちの医療センター（ヘネピン郡医療センター、ミネアポリス）で3ヶ月以内に見られた移民について説明します。 私たちの知る限りでは、これは米国では以前に報告されていません。

患者1は、Hiv-1感染の診断を受ける6ヶ月前に米国に移住したケニアからの45歳の女性でした。 彼女は評価を求めるために彼女を促した再発外陰膣炎の病歴を持っていた。 彼女は性器単純ヘルペスウイルス2型感染の診断を受け、訪問時に行われたHIV-1検査の結果は陽性であった。 彼女は2人の生涯の性的パートナーを持っていたと報告したが、両者はまだケニアに住んでいた。 彼女は注射薬の使用や輸血の歴史を報告していないので、異性愛者の性交は、HIV-1取得の彼女のルートであると仮定されました。 彼女は芸術への以前の暴露を否定した。 HIV-1分離株の遺伝子配列決定は、K103N変異を検出し、CRF01_AE HIV-1株でクラスター化されたウイルス分離株。 これらの結果と患者1の臨床状態に基づいて、テノホビル、ロピナビル/リトナビル、およびラミブジン/ジドブジンのNNRTI節約レジメンによるARTが開始された。 患者１は治療に応答し、治療開始から１年後に測定された最新のＨＩＶ−１ＲＮＡ負荷およびＣＤ４＋Ｔ細胞数は、それぞれ＜４ ３ ９ １＞５ ０コピー／ｍｌおよび４ ３ ６細胞／ｍｍ３であ

患者2と3は、それぞれ42歳の男性と彼の42歳の妻でした。 いずれもケニア出身であり、米国への休暇中にHIV-1感染の診断を受けた。 患者2と3は、若い娘が肺炎の入院中にAIDSの診断を受けた後に評価されました。 患者2はカポジ肉腫と活動性肺結核の診断を受けたが、患者3は無症候性であった。 彼らは両方ともケニアに彼らの一生住んでいたし、彼らのHIV-1感染状態の両方に気づいていませんでした。 彼らは両方とも芸術への既知の暴露を否定した。 RT遺伝子におけるK103N変異は、両方の患者について検出され、サブタイプAウイルスでクラスター化された各患者から回収された分離株（表2および図1）。 テノホビル、ロピナビル/リトナビル、およびラミブジン/ジドブジンのNNRTI節約レジメンを用いたARTは、両方の患者で開始され、彼らは治療によく反応した（表1）。

議論。 抗レトロウイルス薬の4つのクラスの中で、抗レトロウイルス薬ナイーブ患者における薬剤耐性の有病率は、多くの場合、NNRTIsのために最も高いです。 米国では、16%高い第一次NNRTIの抵抗の率はある特定の人口で観察されました。 米国の研究でネビラピンによる単独療法に曝された患者の三〇から三パーセントは、K103N変異を開発しました。 HIV-1の母子感染の予防のためのネビラピン（200mg）の単回投与は、アフリカの多くの地域でますます使用されており、K103N変異によるものを含むNNRTIsへの抵抗性の開発と関連している。 単一線量のnevirapineを受け取っている妊婦でこの薬剤が急速にart敏感な緊張を禁じ、背景の薬剤抵抗力があるHIV-1緊張の選択を可能にすることが提案されま これは、高いウイルス負荷および低いCD4+T細胞数、ならびにネビラピンの長い半減期によって促進され得る。 K103N突然変異はNNRTIsと観察される主要な抵抗の突然変異でありこのクラスのすべての薬剤への抵抗を与えます。 それはもともと我々の知る限り、ARTにさらされたアフリカの患者で同定されたが、この抵抗性変異は、以前に米国で治療されたアフリカの、ARTナイーブな患者で報告されていません。

ARVナイーブ患者におけるK103N変異の検出については、いくつかの可能な説明があります。 薬剤耐性に関連する位置におけるＡＲＴへの曝露を伴わないＨＩＶ−１ｐｏｌ遺伝子の遺伝的変異が報告されている。 薬剤抵抗性の位置のよく特徴付けられた一次突然変異は薬剤圧力の下でウイルスで選ばれますが、薬剤療法と現れるより少なく特徴付けられた二次アミノ酸の取り替えはまた識別されました。 これらのいくつかは多型であり（すなわち、未治療の患者からの単離株の>1％に生じる）、薬物耐性と強く関連していない。 これらの変異体は、ＡＲＴの導入前に優勢または少数のウイルス集団として存在し得るが、治療中にさらに出現し、治療の失敗に寄与する可能性がある。

HIV-1における薬剤耐性に関する我々の知識のほとんどは、Bサブタイプの研究から得られているが、HIV-1感染を有するアフリカのほとんどの人々は非Bサブ 非サブタイプB HIV—1株は、主にすでにサブタイプBで認識された薬物耐性変異を示すが、ユニークな非サブタイプB多型-そのうちのいくつかは、薬物耐性の位置に発生する-が存在し、潜在的な抗レトロウイルス療法に影響を与える可能性がある、というデータが浮上している。

いくつかのサブタイプ固有の治療関連変異がある可能性があり、これは薬剤耐性の経路がサブタイプ間で異なる可能性があることを示唆している。 ボツワナにおけるHIV-1サブタイプCの研究では、Bollyky et al. 特定のプロテアーゼ位置での薬剤耐性に関連することが以前に知られているサブタイプCに特異的な変異が薬物ナイーブ患者のかなりの割合で見 これは、特定の非Bサブタイプでより急速に開発する特定の抵抗パターンの問題を提起します。 エチオピアにおけるサブタイプCウイルスの研究では、Loemba et al. また、既存の多型によって促進される特定の非Bサブタイプにおける抵抗性の発達速度に差がある可能性があることを示唆した。 我々の3人の患者がサブタイプAまたはAEに感染していたという事実は、K103N多型は、潜在的にNNRTIベースのARTへの応答を損なう、特定の非タイプB HIV—1感染

私たちの患者がすでにNNRTIsに耐性のある株に感染していたのか、薬剤耐性の位置にde novo多型を持つ株に感染していたのかは知られていません。 彼らはHIV-1への曝露を認識していなかったし、彼らが感染したときに知りませんでした。 免疫抑制のレベル（代理マーカーとしてCD4+T細胞数を使用）のため、少なくとも数年前に感染しており、患者3は>6-8年間感染していた可能性が高い（AIDSの診断を受けた娘の年齢に基づいて）。 時間枠は1999年におよそ始まったアフリカの妊婦のnevirapineの広まった使用に先行します。

アフリカ人の先進国への移住が増加しているため、HIV-1感染患者を治療する西洋世界の医療専門家は、抗レトロウイルス療法へのアクセスが制限されている資源の乏しい地域からの患者であることが多いこれらの患者における薬剤耐性の可能性に注意することが重要である。 私たちの経験は、ARTがほとんどまたはまったく使用されていない地域の患者であっても、Nnrtiを含むARTおよび潜在的に他のクラスの薬物を使用する前に、抵抗性試験の潜在的な役割を強調しています。 遺伝子型抵抗性の状態は必ずしも治療に対する臨床反応と相関しないが、そのような情報は、発展途上国におけるARTのさらなる導入および管理、およびHIV-1感染者の先進国への移住および旅行に伴ってますます重要になる可能性がある。 この記事で記述されている患者のすべての3のためにベースライン抵抗パターンの同一証明は最初の芸術の選択に影響を与え、多分ウイルス血症の巧妙

謝辞

スタンフォード大学感染症研究センター（カリフォルニア州パロアルト）のDavid Katzenstein氏の貴重な支援に感謝します。

利益相反。 すべての著者：矛盾はありません。