Léčba recidivujícího karcinomu ledvin

lékařsky hodnotil Dr. C. H. Weaver M. D. Medical Editor 8/1/2020

pacienti s recidivujícím karcinomem ledvin mají rakovinu, která pokročila s léčbou nebo se vrátila po předchozí léčbě. Rakoviny ledvinových buněk se mohou opakovat lokálně, v oblasti ledvin nebo v jiných částech těla, jako jsou plíce nebo kosti. Opakující se karcinomy ledvin jsou obvykle léčeny systémovou terapií a některé mohou také těžit z lokální terapie spočívající v chirurgickém zákroku k odstranění oblastí metastatického onemocnění.

v některých případech může účast v klinickém hodnocení s využitím nových, inovativních terapií poskytnout nejslibnější léčbu. Léčby, které mohou být dostupné prostřednictvím klinických studií, jsou popsány v části nazvané “ strategie ke zlepšení léčby.“

systémová terapie pro rakovinu ledvin

systémová terapie je jakákoli léčba zaměřená na ničení rakovinných buněk v celém těle. Pokročilé rakoviny ledvin, které nelze účinně léčit chirurgickým zákrokem, lze léčit pouze systémovou terapií.

systémové terapie běžně používané při léčbě karcinomu ledvin zahrnují následující:

Checkpoint inhibitory jsou přesná imunoterapie rakoviny, která jasně zlepšila léčbu rakoviny.

srovnávací klinická studie hodnotící inhibitor checkpoint Opdivo (nivolumab) plus Yervoy (ipilimumab) u pacientů s dříve neléčeným pokročilým nebo metastazujícím renálním karcinomem prokázala zlepšení celkového přežití (OS) ve srovnání se Sutent® (sunitinib) (1)

inhibitory kontrolních bodů jsou nová přesná imunoterapie rakoviny, která pomáhá obnovit imunitní systém těla v boji proti rakovině uvolněním kontrolních bodů, které rakovina používá k vypnutí imunitního systému. PD-1 a PD-L1 jsou proteiny, které inhibují určité typy imunitních odpovědí, což umožňuje rakovinným buňkám vyhnout se detekci a napadení určitými imunitními buňkami v těle. Inhibitor kontrolního bodu může blokovat cestu PD-1 a PD-L1 a zvýšit schopnost imunitního systému bojovat proti rakovině. Blokováním vazby ligandu PD-L1 tyto léky obnovují schopnost imunitních buněk rozpoznat a bojovat s buňkami rakoviny plic.

imunoterapie imunoterapie lepší než TKI v Clear Cell RCC se změněnými DDR geny

pacienti s metastazujícím clear cell RCC a ztrátou funkce v genech pro opravu poškození DNA (DDR) mají lepší výsledky přežití, pokud jsou léčeni imunoterapií oproti terapii inhibitorem tyrosinkinázy (TKI). ATM a CHEK2 byly nejčastěji pozměněnými geny. (12)

Checkpoint inhibitory pro léčbu rakoviny

• Keytruda® (pembrolizumab)
• Opdivo (nivolumab)
• Imfinzi (durvalumab)
• Tecentriq® (atezolizumab)

přesné léky proti rakovině: cílená terapie je taková, která je určena k léčbě pouze rakovinných buněk a minimalizaci poškození normálních zdravých buněk. Pro léčbu rakoviny ledvin je k dispozici několik přesných léků proti rakovině.

Sutent® (sunitinib): Sutent je perorální multitargetovaný inhibitor tyrosinkinázy, který se zaměřuje na proteiny zodpovědné za stimulaci růstu nádorových buněk. Dvě klinické studie fáze II ukázaly, že přibližně 40% pacientů s rekurentním karcinomem ledvin reaguje na léčbu přípravkem Sutent a přibližně u jedné čtvrtiny pacientů došlo ke stabilnímu onemocnění po dobu tří měsíců po léčbě. (2) studie fáze III navíc prokázala, že přípravek Sutent je lepší než interferon-alfa. (3)

Afinitor® (everolimus). Afinitor je perorální cílená terapie, která působí tak, že inhibuje protein známý jako savčí cíl rapamycinu (mTOR). Protein mTOR hraje důležitou roli v růstu, dělení a metabolismu rakovinných buněk.

v klinické studii fáze II zaznamenalo přibližně 70% pacientů s metastazujícím karcinomem ledvin po léčbě přípravkem Afinitor®buď snížení detekovatelného karcinomu nebo stabilní onemocnění. (4)

Nexavar® (sorafenib): Klinická studie fáze III srovnávala přípravek Nexavar s placebem u více než 900 pacientů s dříve léčeným pokročilým karcinomem ledvin. Léčba přípravkem Nexavar významně zlepšila přežití bez progrese (přežití bez zhoršení nádorového onemocnění). (5) pozdější analýza těchto údajů také naznačila, že přípravek Nexavar významně zlepšil celkové přežití.B na základě výsledků této studie byl přípravek Nexavar schválen FDA pro použití u karcinomu ledvin. (6)

Torisel® (temsirolimus): Klinická studie, která vedla ke schválení TORISELU FDA, zahrnovala 626 pacientů s metastazujícím karcinomem ledvin, kteří měli špatnou prognózu a nebyli léčeni dříve.7 pacientů bylo léčeno buď Toriselem, interferonem alfa nebo kombinací Toriselu s interferonem alfa (kombinovaná skupina).

• pacienti léčení přípravkem Torisel měli delší přežití o téměř 3,6 měsíce a významně delší přežití bez progrese než pacienti léčení samotným interferonem.
• u pacientů v kombinované skupině nedošlo k významnému zlepšení přežití ve srovnání s pacienty léčenými samotným interferonem.
• méně pacientů trpělo závažnými nežádoucími účinky ve skupině léčené přípravkem Torisel než ve skupině léčené interferonem.

Avastin® (bevacizumab): Avastin je cílená terapie, která blokuje protein známý jako VEGF. VEGF hraje klíčovou roli ve vývoji nových krevních cév. Blokováním VEGF Avastin zbavuje rakovinu živin a kyslíku a inhibuje její růst. U pacientů s metastazujícím karcinomem ledvin vede léčba kombinací Avastinu a interferonu alfa k delší progresi nádorového onemocnění než léčba samotným interferonem alfa. (8)

Votrient (pazopanib): Votrient je cílená perorální medikace známá jako inhibitor angiogeneze. Lék může pomoci zpomalit nebo zabránit růstu nových krevních cév, což zbavuje rakovinu kyslíku a živin, které potřebuje k růstu. Schválení přípravku Votrient pro pokročilý karcinom ledvin bylo částečně vyvoláno klinickou studií fáze III, která prokázala, že léčivo zpožďuje progresi rakoviny.(9)

imunoterapie: imunoterapie působí stimulací imunitního systému v boji proti rakovině. Checkpoint inhibitory jsou relativně přesná imunoterapie. Proleukin® (interleukin-2)a alfa interferon působí obecnějším způsobem na stimulaci imunitního systému těla.

proleukin® (interleukin-2): Před FDA-schválení novějších léků přesné rakoviny, Proleukin byl standard péče o pacienty s pokročilým karcinomem ledvin. Obvykle se podává ve vysokých dávkách jako hospitalizace a historicky byla spojena se závažnými vedlejšími účinky. Bezpečnost vysokých dávek Proleukinu se v posledním desetiletí výrazně zlepšila.

bohužel dlouhodobé výsledky klinických studií naznačují, že pouze přibližně 15% pacientů s pokročilým renálním karcinomem má protinádorovou odpověď při léčbě vysokými dávkami Proleukinu.10

Interferon: Interferon je přirozeně produkován v těle a stimuluje imunitní systém. Interferon alfa je sloučenina vyráběná v laboratoři, která napodobuje působení přirozeného interferonu a bylo prokázáno, že stimuluje imunitní systém k rozpoznání a zničení některých typů nádorových buněk.

zdá se, že léčba renálního karcinomu interferonem vyvolává protinádorovou odpověď u méně než 15% pacientů s pokročilým karcinomem ledvin. Protože vedlejší účinky mohou být závažné a nebylo prokázáno, že by zlepšily přežití, zůstává použití samotného interferonu při léčbě karcinomu ledvin kontroverzní.

chemoterapie pro metastazující karcinom ledvin: chemoterapie je jakákoli léčba zahrnující použití léků k usmrcení rakovinných buněk. Chemoterapie rakoviny může sestávat z jednotlivých léků nebo kombinací léčiv a může být podávána žílou nebo podávána perorálně ve formě pilulky. Rakoviny ledvinových buněk byly historicky rezistentní na léčbu chemoterapií; pouze 10-15% pacientů vykazuje protinádorovou odpověď na aktuálně dostupné jednorázové chemoterapeutické léky.

zvládání kostních komplikací

rakovina ledvin se může rozšířit do kosti. Kostní metastázy mohou způsobit bolest, úbytek kostní hmoty, zvýšené riziko zlomenin a život ohrožující stav charakterizovaný vysokou hladinou vápníku v krvi, nazývanou hyperkalcémie.

léky, které mohou být použity ke snížení rizika komplikací kostních metastáz, zahrnují bisfosfonáty a Xgeva® (denosumab). Bisfosfonáty, jako je Zometa® (kyselina zoledronová), působí inhibicí kostní resorpce nebo rozpadu. Xgeva se zaměřuje na protein známý jako rank ligand. Tento protein reguluje aktivitu osteoklastů(buňky, které rozkládají kosti).

Chcete-li se dozvědět více o kostních metastázách a zdraví kostí, přejděte na kostní komplikace a rakovinu

strategie ke zlepšení léčby

vývoj účinnější léčby rakoviny vyžaduje, aby nové a inovativní terapie byly hodnoceny u pacientů s rakovinou. Klinické studie jsou studie, které hodnotí účinnost nových léků nebo léčebných strategií. Oblasti aktivního výzkumu zaměřené na zlepšení léčby rakoviny ledvin patří následující:

nové přesné léky proti rakovině: výzkumníci i nadále zkoumat nové cílené terapie, které mohou dále zlepšit výsledky u lidí s pokročilým karcinomem ledvin.

Kombinovaná Léčba: Kombinace imunoterapie, chemoterapie a přesných protinádorových léčivých přípravků, nazývaných režimy, mohou vyvolat více protinádorových odpovědí a zlepšit výsledky pacientů s pokročilým karcinomem ledvin než léčba jakoukoli jednorázovou terapií. Kombinovaná terapie může využít potenciálních lékových synergií a nepřekrývajících se vedlejších účinků ke zlepšení klinického přínosu. Klinické studie probíhají hodnotící kombinace, aby se zjistilo, zda mohou zlepšit výsledek pacientů ve srovnání s použitím jakéhokoli jednotlivého léku.

vakcíny proti rakovině ledvin: Vakcíny se skládají z proteinů, které stimulují imunitní systém k ničení cizích látek v těle, jako jsou bakterie. Vyvíjejí se také vakcíny, které stimulují imunitní systém, aby rozpoznal rakovinné buňky jako škodlivé a zničil je. Vakcíny proti rakovině jsou obvykle vyrobeny z proteinů, které jsou hojněji přítomny na rakovinných buňkách než normální buňky. K výrobě vakcíny se často používají vlastní rakovinné buňky pacienta, což je jeden z důvodů, proč může být obtížné připravit vakcíny. Rakovinné buňky pacienta musí být zpracovány ihned po operaci. Pacienti a jejich chirurgové se proto musí předem připravit, aby se zajistilo, že s odstraněnými rakovinnými buňkami bude možné správně zacházet s přípravou vakcíny.

bylo prokázáno, že vakcína složená z buněk z nádorového onemocnění pacienta zlepšuje přežití bez progrese ve srovnání se samotným chirurgickým zákrokem v léčbě pacientů s karcinomem ledvinových buněk. Téměř tři čtvrtiny pacientů léčených vakcínou přežily přibližně šest nebo více let ve srovnání s 59% pacientů léčených pouze chirurgickým zákrokem. Tento výzkum pokračuje.(11)

1. studie CheckMate -214 hodnotící přípravek Opdivo v kombinaci s přípravkem Yervoy byla předčasně ukončena kvůli prokázání přínosu celkového přežití u pacientů s dříve neléčeným pokročilým nebo metastazujícím renálním karcinomem
2. George D, Motzer R, Rini B a kol. Sunitinib malát (SU11248) vykazuje protinádorovou aktivitu u pacientů s metastazujícím karcinomem ledvin: aktualizované výsledky studií fáze II. Sborník z 2005 výroční sympozium chemoterapie nadace. New York, NY. Abstrakt #18.
3. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Fáze III randomizovaná studie sunitinib-malátu (SU11248) versus interferon-alfa (IFN-?) jako systémová léčba první linie u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem (mrcc). Prezentováno na výročním zasedání asco v roce 2006. Abstrakt #LBA3.
4. Amato RJ, Jac J, Giessinger S et al. Studie fáze 2 s denním režimem perorálního inhibitoru mTOR RAD001 (everolimus)u pacientů s metastazujícím karcinomem ledvinných buněk. Rakovina . 20. března 2009.
5. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib u pokročilého čirého karcinomu ledvin. New EnglandJournal medicíny. 2007; 356:125-34.
6. Bukowski RM, Eisen T, Szczylik C et al. Konečné výsledky randomizované studie fáze III se sorafenibem u pokročilého karcinomu ledvin: přežití a analýza biomarkerů. Prezentováno na výročním zasedání Americké společnosti klinické onkologie v Chicagu v roce 2007. Abstrakt 5023.
7. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa nebo obojí pro pokročilý renální karcinom. New England Journal of Medicine. 2007; 356:2271-2281.
8. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab s interferonem alfa-2a k léčbě metastazujícího renálního karcinomu: radomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III. Lanceta. 2007;370:2103-11.
9. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib u lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu ledvin: výsledky randomizované studie fáze III. Žurnál klinické onkologie. 2010;28:1061-1068.
10. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Výsledky léčby 255 pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, kteří dostávali vysokou dávku rekombinantní interleukinu-2. Žurnál klinické onkologie. 1995;13(3):688-696.
11. Jocham D, Richter A, Hoffmann L, et al. Adjuvantní autologní vakcína proti renálním nádorovým buňkám a riziko progrese nádoru u pacientů s renálním karcinomem po radikální nefrektomii: fáze III, randomizovaná kontrolovaná studie. lanceta. 2004; 363:594-599.
12. Ged Y, Chaim J, Knezevic A, et al. Změny v genech pro opravu poškození DNA (DDR) a výsledky systémové terapie u 225 pacientů s imunoonkologií (IO) versus inhibitor tyrosinkinázy (TKI) léčených metastazujícím clear cell renal cell carcinoma (mccRCC) (pts). Prezentováno na: 2019 genitourinární cancers Symposium; 14. -16. února 2019; San Francisco, CA. Abstrakt 551.