Bromodomain og ekstraterminal (BET) er et proteindomæne, der genkender acetylerede lysinrester, såsom dem på de N-terminale haler af histoner. Denne anerkendelse er ofte en forudsætning for protein-histon association, kromatin remodeling og gentranskription. BET-proteins rolle i reguleringen af responsen af inflammatoriske cytokingener gennem translation af histonmærker er dårligt forstået.
i betragtning af at APC ‘s inflammatoriske status er kritisk til bestemmelse af T-celleaktivering versus T-celletolerance, og at epigenetiske modifikationer af specifikke gener i APC spiller en nøglerolle i denne proces, vi bestemte for nylig de funktionelle konsekvenser af at hæmme BET i APC’ er.
først vurderede vi virkningerne af JK 1, en selektiv lille molekyle BET bromodomain-hæmmer på APC ‘ s funktion og dens regulering af antigenspecifik CD4+ T-cellerespons. In vitro-behandling af peritoneale fremkaldte makrofager (PEM) eller knoglemarvsafledte dendritiske celler (DCs) med stigende koncentrationer af JK 1 resulterede i nedsat ekspression og proteinproduktion af det antiinflammatoriske cytokin IL-10 og IL-6 som respons på LPS-stimulering. Ved den anvendte koncentration påvirkede JK 1 ikke levedygtigheden af behandlede APC ‘ er. For det andet afslørede analyse af ekspressionen af MHC-klassemolekyler og costimulerende molekyler en nedsat ekspression af det tolerogene pdl1 – molekyle i JK 1-behandlede APC ‘er sammenlignet med ubehandlede APC’ er. 1-behandlede APC ‘ er til at præsentere beslægtet antigen til na-Larv eller tolerante antigenspecifikke CD4 + T-celler. Vi fandt ud af, at behandling af enten PEM eller DC med JK 1 forbedrede deres antigenpræsenterende evner, hvilket førte til effektiv priming af Na-Larv CD4+ T-celler bekræftet af deres øgede produktion af IL-2 og IFN-gamma som reaktion på beslægtet antigen. 1-behandlede APC ‘ er var i stand til at genoprette lydhørheden af tolerante CD4+ T-celler isoleret fra lymfombærende værter.
samlet set har vi fundet ud af, at APC ‘ er behandlet med den Bromodomain-specifikke hæmmer JK 1 er mere inflammatoriske, viser lavere ekspression af det immunsuppressive molekyle PDL1 og endnu vigtigere, er i stand til at genoprette reaktionsevnen hos tolerante T-celler. Vores undersøgelser har derfor afsløret en tidligere ukendt immunologisk virkning af BET-hæmmere og har udvidet deres kliniske omfang som lovende adjuvanser i cancerimmunterapi.
ingen relevante interessekonflikter at erklære.
