K103N-Mutation i Antiretroviral terapi-Naive afrikanske patienter inficeret med HIV Type 1

abstrakt

de fleste af oplysningerne om genetisk sekventering og lægemiddelfølsomhed af human immundefektvirus type 1 (HIV-1) er afledt af undersøgelsen af HIV—1-undertype B. på verdensplan er de fleste mennesker inficeret med HIV-1 inficeret med ikke-hiv-virus, der ikke er-subtype B-virus og lever i udviklingslande. Vi rapporterer 3 tilfælde af antiretroviral-naive afrikanske indvandrere inficeret med HIV-1-stammer, der besidder k103n-mutationen i revers transkriptase-genet, hvilket giver resistens på højt niveau over for alle ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere.

International AIDS Society—USA panel og US Public Health Service Task Force anbefaler at teste visse personer for lægemiddelresistente stammer af HIV-1 for at styre valget af nye regimer. Disse inkluderer personer, hvor behandlingen er mislykket, gravide kvinder (for at forhindre overførsel mellem mor og barn), personer med akut eller for nylig erhvervet HIV-1-infektion inden behandlingsstart, og personer i regioner, hvor infektionsvarigheden er usikker, men den forventede prævalens af lægemiddelresistens er >5%. Beslutningen om at bestille resistenstest for anden antiretroviral behandling (ART)—naive patienter med etableret HIV-1-infektion er dog overladt til den behandlende læge. I områder, der oplever betydelige satser for ART-resistens, og i tilfælde, hvor sandsynligheden for transmission af lægemiddelresistent virus er høj, tilskyndes resistenstest. ART-resistenstest udføres ikke rutinemæssigt i udviklingslande, men der er tegn på, at lægemiddelresistente mutationer og sekundære polymorfier forbundet med antiretroviral lægemiddelresistens findes hos ART-naive patienter i Afrika syd for Sahara . Vi beskriver 3 ART-naive, HIV-1—inficerede afrikanske besøgende og/eller indvandrere med nonnucleosid revers-transkriptasehæmmer (NNRTI) – relateret K103N-mutation i reverse transkriptase (RT) gen, der blev set inden for en 3-måneders periode på vores medicinske center (Hennepin County Medical Center; Minneapolis). Så vidt vi ved, er dette ikke tidligere rapporteret i USA.

Sagsrapporter. Patient 1 var en 45-årig kvinde fra Kenya, der emigrerede til de forenede stater, 6 måneder før han fik en diagnose af HIV-1-infektion. Hun havde en historie med tilbagevendende vulvovaginitis, der fik hende til at søge evaluering. Hun fik en diagnose af genital herpes virus type 2 infektion, og resultaterne af en HIV-1 test udført ved besøget var positive. Hun rapporterede at have haft 2 seksuelle partnere i livet, som begge stadig boede i Kenya. Heteroseksuelt samleje blev antaget at være hendes rute for HIV-1-erhvervelse, fordi hun ikke rapporterede nogen historie med injektionsmedicin eller blodtransfusioner. Hun nægtede enhver tidligere eksponering for ART. Genetisk sekventering af HIV-1-isolatet detekterede k103n-mutationen, og det virale isolat grupperet med CRF01_AE HIV-1-stamme. På baggrund af disse resultater og den kliniske status for patient 1 blev ART påbegyndt med et NNRTI-sparsomt regime af tenofovir, lopinavir/ritonavir og lamivudin. Patient 1 responderede på behandlingen, og hendes seneste HIV-1 RNA-belastning og CD4+ T-celletal, målt 1 år efter behandlingsstart, var henholdsvis <50 kopier/mL og 436 celler/mm3 (tabel 1).

patienter 2 og 3 var henholdsvis en 42-årig mand og hans 42-årige kone. Begge var også fra Kenya og modtog diagnoser af HIV-1-infektion under en ferie til USA. Patienter 2 og 3 blev evalueret, efter at deres unge datter fik en diagnose af AIDS under indlæggelse for lungebetændelse. Patient 2 modtog diagnoser af Kaposi sarkom og aktiv lungetuberkulose, mens patient 3 var asymptomatisk. De havde begge boet i Kenya hele deres liv og var begge uvidende om deres HIV-1-infektionsstatus. De benægtede begge enhver kendt eksponering for kunst. K103n-mutationen i RT-genet blev påvist for begge patienter, og isolater genvundet fra hver patient grupperet med subtype a-virus (tabel 2 og figur 1). ART med et NNRTI-sparsomt regime af tenofovir, lopinavir/ritonavir og lamivudin/tsidovudin blev påbegyndt hos begge patienter, og de reagerede godt på behandlingen (tabel 1).

Diskussion. Blandt de 4 klasser af antiretrovirale midler er forekomsten af lægemiddelresistens hos antiretrovirale lægemiddelnaive patienter ofte højest for NNRTI ‘ er . I USA er der observeret satser for primær NNRTI-resistens så høj som 16% i visse populationer . Treogtredive procent af patienterne udsat for monoterapi med nevirapin i en amerikansk undersøgelse udviklede k103n-mutationen . En enkelt dosis nevirapin (200 mg) til forebyggelse af overførsel fra moder til barn af HIV-1 anvendes i stigende grad i mange dele af Afrika og har været forbundet med udviklingen af resistens over for NNRTI ‘ er, inklusive den på grund af K103N-mutationen . Det er blevet foreslået, at dette lægemiddel hurtigt hæmmer ART-modtagelige stammer hos gravide kvinder, der får nevirapin med en enkelt dosis, hvilket muliggør udvælgelse af de lægemiddelresistente HIV-1-stammer i baggrunden . Dette kan lettes ved høje virale belastninger og lave CD4+ T-celletællinger såvel som ved nevirapins lange halveringstid. K103n-mutationen er den største resistensmutation, der observeres med NNRTI ‘ er, og den giver resistens over for alle lægemidler i denne klasse . Selvom det oprindeligt blev identificeret hos afrikanske patienter udsat for ART , så vidt vi ved, er denne resistensmutation ikke tidligere rapporteret hos afrikanske, KUNSTNAIVE patienter behandlet i USA.

der er flere mulige forklaringer til påvisning af k103n-mutationen hos ARV-naive patienter. Genetiske variationer i HIV-1 pol-genet uden eksponering for ART i positioner forbundet med lægemiddelresistens er rapporteret . Velkarakteriserede primære mutationer i lægemiddelresistenspositioner vælges i vira under lægemiddeltryk, men mindre karakteriserede sekundære aminosyresubstitutioner, der opstår med lægemiddelterapi, er også blevet identificeret . Nogle af disse er polymorfier (dvs.de forekommer hos >1% af isolater fra ubehandlede patienter) og er ikke så stærkt forbundet med lægemiddelresistens. Disse varianter kan eksistere som dominerende eller mindretal virale populationer inden introduktionen af ART, men de kan yderligere dukke op under Terapi og kunne bidrage til behandlingssvigt .

det meste af vores viden om lægemiddelresistens i HIV-1 stammer fra undersøgelse af B-subtype, mens de fleste mennesker i Afrika med HIV-1—infektion er inficeret med ikke-B-undertyper ; forskellen mellem env-genet for ikke-B-undertyper og subtype B er 30% . Der er nye data, der, selvom ikke-subtype B HIV-1—stammer stort set udviser lægemiddelresistensmutationer, der allerede er anerkendt i subtype B, unikke ikke—subtype B-polymorfier—hvoraf nogle forekommer i lægemiddelresistenspositioner-eksisterer og kan påvirke potentiel antiretroviral terapi .

der kan være nogle subtype-unikke, behandlingsrelaterede mutationer, hvilket antyder, at veje til lægemiddelresistens kan variere mellem undertyper. I en undersøgelse af HIV-1 subtype C i Bollyky et al. påvist, at mutationer specifikke for subtype C, der tidligere var kendt for at være forbundet med lægemiddelresistens ved visse proteasepositioner, blev fundet hos en signifikant andel af lægemiddelnaive patienter. Dette rejser spørgsmålet om, at visse modstandsmønstre udvikler sig hurtigere i visse ikke-B-undertyper . I deres undersøgelse af subtype C-virus i Etiopien, Loemba et al. foreslog også, at der kan være en forskel i udviklingshastigheden for resistens i visse ikke-B-undertyper, der lettes af allerede eksisterende polymorfier. Det faktum, at vores 3 patienter blev inficeret med subtype a eller AE, Rejser muligheden for, at en k103n—polymorfisme kan forekomme i betydelig grad i visse ikke-Type B HIV—1-inficerede populationer, hvilket potentielt kompromitterer respons på NNRTI-baseret ART.

det vides ikke, om vores patienter var inficeret med stammer, der allerede var resistente over for NNRTI ‘ er eller med stammer med de novo-polymorfier i lægemiddelresistente positioner. De var ikke opmærksomme på deres eksponering for HIV-1 og vidste ikke, hvornår de blev inficeret. På grund af deres niveau af immunundertrykkelse (ved hjælp af CD4+ T-celletal som surrogatmarkør) er det sandsynligt, at de blev inficeret for mindst flere år siden, og at patient 3 var blevet inficeret i >6-8 år (baseret på hendes datters alder, der havde fået en diagnose af AIDS). Tidsrammen går forud for udbredt brug af nevirapin hos gravide kvinder i Afrika, som begyndte CA.i 1999.

på grund af øget udvandring af afrikanere til udviklede lande er det vigtigt, at sundhedspersonale i den vestlige verden, der behandler patienter med HIV-1-infektion, bemærker muligheden for lægemiddelresistens hos disse patienter, som ofte kommer fra ressourcefattige regioner med begrænset adgang til antiretroviral terapi. Vores erfaring understreger den potentielle rolle modstandstest før brug af ART, der indeholder NNRTI ‘ er og potentielt lægemidler fra andre klasser, selv for patienter fra regioner, hvor der er ringe eller ingen ART brug. Selvom genotypisk resistensstatus ikke nødvendigvis korrelerer med klinisk respons på terapi, kan sådanne oplysninger blive stadig vigtigere med den videre introduktion og administration af ART i udviklingslande og med udvandring og rejse af HIV-1—inficerede personer til udviklede lande. For alle 3 af de patienter, der er beskrevet i denne artikel, identifikation af baseline-resistensmønsteret påvirkede valget af initial ART og bidrog sandsynligvis til den vellykkede undertrykkelse af viræmi.

anerkendelser

vi takker David Katsenstein, Stanford University Division of Infectious Diseases og Center for AIDS Research (Palo Alto, CA) for hans værdifulde hjælp.

interessekonflikt. Alle forfattere: ingen konflikt.