Behandlung von rezidivierendem Nierenkrebs

Medizinisch überprüft von Dr. C.H. Weaver M.D. Medical Editor 8 / 1 / 2020

Patienten mit rezidivierendem Nierenzellkrebs haben Krebs, der mit der Behandlung fortgeschritten ist oder nach einer vorherigen Behandlung zurückgekehrt ist. Nierenzellkarzinome können lokal, im Bereich der Niere oder in anderen Körperteilen wie Lunge oder Knochen auftreten. Rezidivierende Nierenzellkarzinome werden typischerweise mit systemischer Therapie behandelt und einige können auch von einer lokalen Therapie profitieren, die aus einer Operation besteht, um Bereiche metastasierter Erkrankungen zu entfernen.

In einigen Fällen kann die Teilnahme an einer klinischen Studie mit neuen, innovativen Therapien die vielversprechendste Behandlung darstellen. Behandlungen, die möglicherweise durch klinische Studien verfügbar sind, werden im Abschnitt „Strategien zur Verbesserung der Behandlung“ erörtert.“

Systemische Therapie bei Nierenzellkrebs

Systemische Therapie ist jede Behandlung, die darauf abzielt, Krebszellen im ganzen Körper zu zerstören. Fortgeschrittener Nierenzellkrebs, der nicht operativ wirksam behandelt werden kann, kann nur mit einer systemischen Therapie behandelt werden.

Systemische Therapien, die üblicherweise bei der Behandlung von Nierenzellkrebs eingesetzt werden, umfassen Folgendes:

Checkpoint-Inhibitoren sind eine Präzisionskrebsimmuntherapie, die die Behandlung von Krebs deutlich verbessert hat.

Es wurde gezeigt, dass eine vergleichende klinische Studie zur Bewertung des Checkpoint-Inhibitors Opdivo (Nivolumab) plus Yervoy (Ipilimumab) bei Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom das Gesamtüberleben verbessert (OS) im Vergleich zu Sutent® (Sunitinib) (1)

Checkpoint-Inhibitoren sind eine neuartige Präzisionsimmuntherapie gegen Krebs, die dazu beiträgt, das körpereigene Immunsystem bei der Krebsbekämpfung wiederherzustellen, indem Kontrollpunkte freigesetzt werden, mit denen Krebs das Immunsystem abschaltet. PD-1 und PD-L1 sind Proteine, die bestimmte Arten von Immunantworten hemmen und es Krebszellen ermöglichen, sich der Erkennung und dem Angriff bestimmter Immunzellen im Körper zu entziehen. Ein Checkpoint-Inhibitor kann den PD-1- und PD-L1-Signalweg blockieren und die Fähigkeit des Immunsystems zur Krebsbekämpfung verbessern. Durch die Blockierung der Bindung des PD-L1-Liganden stellen diese Medikamente die Fähigkeit der Immunzellen wieder her, die Lungenkrebszellen zu erkennen und zu bekämpfen.

Immuntherapie Immuntherapie Besser als TKI bei klarzelligem RCC mit veränderten DDR-Genen

Patienten mit metastasiertem klarzelligem RCC und einem Funktionsverlust bei der Reparatur von DNA-Schäden (DDR) Gene haben bessere Überlebensergebnisse, wenn sie mit Immuntherapie im Vergleich zur Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) -Therapie behandelt werden. ATM und CHEK2 waren die am häufigsten veränderten Gene. (12)

Checkpoint-Inhibitoren zur Behandlung von Krebs

• Keytruda® (Pembrolizumab)
• Opdivo (Nivolumab)
• Imfinzi (Durvalumab)
• Tecentriq® (Atezolizumab)

Präzisionskrebsmedikamente: Eine gezielte Therapie ist eine Therapie, die nur die Krebszellen behandelt und Schäden an normalen, gesunden Zellen minimiert. Für die Behandlung von Nierenzellkrebs stehen verschiedene Präzisionsmedikamente zur Verfügung.

Sutent® (sunitinib): Sutent ist ein oraler Multi-Targeting-Tyrosinkinase-Inhibitor, der auf Proteine abzielt, die für die Stimulierung des Wachstums von Krebszellen verantwortlich sind. Zwei klinische Phase-II-Studien haben gezeigt, dass etwa 40% der Patienten mit rezidivierendem Nierenzellkarzinom auf die Behandlung mit Sutent ansprechen und etwa ein Viertel der Patienten drei Monate nach der Behandlung eine stabile Erkrankung hatte. (2) Darüber hinaus hat eine Phase-III-Studie gezeigt, dass Sutent Interferon-alfa überlegen ist. (3)

Afinitor® (everolimus). Afinitor ist eine orale zielgerichtete Therapie, die ein Protein hemmt, das als Säugetierziel von Rapamycin (mTOR) bekannt ist. Das mTOR-Protein spielt eine wichtige Rolle beim Wachstum, der Teilung und dem Stoffwechsel von Krebszellen.

In einer klinischen Phase-II-Studie zeigten etwa 70% der Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom nach der Behandlung mit Afinitor® entweder eine Verringerung des nachweisbaren Krebses oder eine stabile Erkrankung. (4)

Nexavar® (Sorafenib): In einer klinischen Phase-III-Studie wurde Nexavar bei mehr als 900 Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit Placebo verglichen. Die Behandlung mit Nexavar verbesserte das progressionsfreie Überleben (Überleben ohne Verschlechterung des Krebses) signifikant. (5) Eine spätere Analyse dieser Daten ergab auch, dass Nexavar das Gesamtüberleben signifikant verbesserte.Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie wurde Nexavar von der FDA für die Anwendung bei Nierenzellkrebs zugelassen. (6)

Torisel® (temsirolimus): Die klinische Studie, die die FDA-Zulassung von Torisel veranlasste, umfasste 626 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkrebs, die eine schlechte Prognose hatten und keine vorherige Therapie erhalten hatten.7 Patienten wurden entweder mit Torisel, Interferon alfa oder einer Kombination von Torisel plus Interferon alfa (Kombinationsgruppe) behandelt.

• Patienten, die mit Torisel behandelt wurden, hatten ein um fast 3,6 Monate verlängertes Überleben und ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben als Patienten, die nur mit Interferon behandelt wurden.
• Patienten in der Kombinationsgruppe zeigten keine signifikante Verbesserung des Überlebens im Vergleich zu Patienten, die nur mit Interferon behandelt wurden.
• In der mit Torisel behandelten Gruppe litten weniger Patienten an schweren Nebenwirkungen als in der mit Interferon behandelten Gruppe.

Avastin® (Bevacizumab): Avastin ist eine gezielte Therapie, die ein Protein blockiert, das als VEGF bekannt ist. VEGF spielt eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung neuer Blutgefäße. Durch die Blockierung von VEGF entzieht Avastin dem Krebs Nährstoffe und Sauerstoff und hemmt sein Wachstum. Bei Patienten mit metastasiertem Nierenkrebs führt die Behandlung mit einer Kombination aus Avastin und Interferon alfa zu einer längeren Zeit bis zum Fortschreiten des Krebses als die Behandlung mit Interferon alpha allein. (8)

Votrient (Pazopanib): Votrient ist ein gezieltes orales Medikament, das als Angiogenesehemmer bekannt ist. Das Medikament kann helfen, das Wachstum neuer Blutgefäße zu verlangsamen oder zu verhindern, wodurch dem Krebs der Sauerstoff und die Nährstoffe entzogen werden, die er zum Wachsen benötigt. Die Zulassung von Votrient für fortgeschrittenes Nierenkarzinom wurde teilweise durch eine klinische Phase-III-Studie veranlasst, die zeigte, dass das Medikament das Fortschreiten des Krebses verzögerte.(9)

Immuntherapie: Die Immuntherapie stimuliert das Immunsystem, um den Krebs zu bekämpfen. Checkpoint-Inhibitoren sind eine relativ präzise Immuntherapie. Proleukin® (Interleukin-2) und Alfa-Interferon wirken allgemeiner, um das Immunsystem des Körpers zu stimulieren.

Proleukin® (Interleukin-2): Vor der FDA-Zulassung neuerer Medikamente gegen Nierenkrebs war Proleukin der Standard der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkrebs. Es wird typischerweise in hohen Dosen als stationäre Behandlung verabreicht und war in der Vergangenheit mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Die Sicherheit von hochdosiertem Proleukin hat sich in den letzten zehn Jahren deutlich verbessert.

Leider zeigen Langzeitergebnisse klinischer Studien, dass nur etwa 15% der Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom eine Antikrebsreaktion zeigen, wenn sie mit hochdosiertem Proleukin behandelt werden.10

Interferon: Interferon wird auf natürliche Weise im Körper produziert und stimuliert das Immunsystem. Interferon alfa ist eine in einem Labor hergestellte Verbindung, die die Wirkung von natürlichem Interferon nachahmt und nachweislich das Immunsystem dazu anregt, einige Arten von Krebszellen zu erkennen und zu zerstören.

Die Behandlung des Nierenzellkarzinoms mit Interferon scheint bei weniger als 15% der Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom zu Antikrebsreaktionen zu führen. Da Nebenwirkungen schwerwiegend sein können und keine Verbesserung des Überlebens gezeigt wurde, bleibt die Verwendung von Interferon allein bei der Behandlung von Nierenzellkarzinomen umstritten.

Chemotherapie bei metastasiertem Nierenzellkrebs: Chemotherapie ist jede Behandlung, bei der Medikamente zur Abtötung von Krebszellen eingesetzt werden. Krebs-Chemotherapie kann aus einzelnen Medikamenten oder Kombinationen von Medikamenten bestehen und kann durch eine Vene verabreicht oder oral in Form einer Pille verabreicht werden. Nierenzellkarzinome waren in der Vergangenheit resistent gegen die Behandlung mit Chemotherapie; nur 10-15% der Patienten zeigen eine Antikrebsreaktion auf derzeit verfügbare einzelne Chemotherapeutika.

Umgang mit Knochenkomplikationen

Nierenzellkrebs kann sich auf den Knochen ausbreiten. Knochenmetastasen können Schmerzen, Knochenschwund, ein erhöhtes Risiko für Frakturen und einen lebensbedrohlichen Zustand verursachen, der durch einen hohen Kalziumspiegel im Blut gekennzeichnet ist, der als Hyperkalzämie bezeichnet wird.

Medikamente, die verwendet werden können, um das Risiko von Komplikationen durch Knochenmetastasen zu reduzieren, umfassen Bisphosphonate und Xgeva® (Denosumab). Bisphosphonate wie Zometa® (Zoledronsäure) hemmen die Knochenresorption oder den Knochenabbau. Xgeva zielt auf ein Protein ab, das als RANK-Ligand bekannt ist. Dieses Protein reguliert die Aktivität von Osteoklasten (Zellen, die Knochen abbauen).

Um mehr über Knochenmetastasen und Knochengesundheit zu erfahren, gehen Sie zu Knochenkomplikationen und Krebs

Strategien zur Verbesserung der Behandlung

Die Entwicklung wirksamerer Krebsbehandlungen erfordert, dass neue und innovative Therapien mit Krebspatienten evaluiert werden. Klinische Studien sind Studien, die die Wirksamkeit neuer Medikamente oder Behandlungsstrategien bewerten. Bereiche der aktiven Untersuchung zur Verbesserung der Behandlung von Nierenzellkrebs umfassen die folgenden:

Neue Präzisionskrebsmedikamente: Forscher erforschen weiterhin neue zielgerichtete Therapien, die die Ergebnisse bei Menschen mit fortgeschrittenem Nierenkrebs weiter verbessern können.

Kombinationstherapie: Kombinationen von Immuntherapie, Chemotherapie und anderen Krebsmedikamenten, sogenannten Regimen, können mehr Antikrebsreaktionen hervorrufen und die Ergebnisse von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom verbessern als die Behandlung mit einer einzelnen Therapie. Die Kombinationstherapie kann potenzielle Arzneimittelsynergien und nicht überlappende Nebenwirkungen nutzen, um den klinischen Nutzen zu verbessern. Es laufen klinische Studien, in denen Kombinationen bewertet werden, um festzustellen, ob sie das Ergebnis von Patienten im Vergleich zur Verwendung eines einzelnen Arzneimittels verbessern können.

Impfstoffe gegen Nierenzellkrebs: Impfstoffe bestehen aus Proteinen, die das Immunsystem dazu anregen, Fremdstoffe im Körper wie Bakterien zu zerstören. Es werden auch Impfstoffe entwickelt, die das Immunsystem dazu anregen, Krebszellen als schädlich zu erkennen und zu zerstören. Krebsimpfstoffe werden typischerweise aus Proteinen hergestellt, die auf Krebszellen häufiger vorhanden sind als normale Zellen. Die eigenen Krebszellen des Patienten werden häufig verwendet, um den Impfstoff herzustellen, was ein Grund dafür ist, dass Impfstoffe schwierig herzustellen sind. Die Krebszellen des Patienten müssen unmittelbar nach der Operation verarbeitet werden. Daher müssen sich Patienten und ihre Chirurgen im Voraus darauf vorbereiten, dass die entfernten Krebszellen für die Impfstoffvorbereitung ordnungsgemäß gehandhabt werden können.

Es wurde gezeigt, dass ein Impfstoff, der aus Zellen des Krebses des Patienten besteht, das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu einer Operation allein bei der Behandlung von Patienten mit Nierenzellkrebs verbessert. Fast drei Viertel der mit dem Impfstoff behandelten Patienten überlebten ungefähr sechs Jahre oder länger, verglichen mit 59% der Patienten, die allein operiert wurden. Diese Forschung ist im Gange.(11)

1. CheckMate -214-Studie zur Bewertung von Opdivo in Kombination mit Yervoy wurde vorzeitig abgebrochen, um den Gesamtüberlebensvorteil bei Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom
2. George D, Motzer R, Rini B, et al. Sunitinib-Malat (SU11248) zeigt Antitumoraktivität bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom: aktualisierte Ergebnisse aus Phase-II-Studien. 2005 fand das jährliche Chemotherapy Foundation Symposium statt. In: New York, NY. Zusammenfassung #18.
3. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Randomisierte Phase-III-Studie mit Sunitinib-Malat (SU11248) versus Interferon-alfa (IFN-?) als systemische Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mrcc). Präsentiert auf der ASCO-Jahrestagung 2006. Zusammenfassung #LBA3.
4. Amato RJ, Jac J, Giessinger S et al. Eine Phase-2-Studie mit einem täglichen Regime des oralen mTOR-Inhibitors RAD001 (Everolimus) bei Patienten mit metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom. Krebs . 20. März 2009.
5. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib bei fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom. In: New EnglandJournal of Medicine. 2007; 356:125-34.
6. Bukowski RM, Eisen T, Szczylik C et al. Endergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie mit Sorafenib bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom: Überlebens- und Biomarkeranalyse. Präsentiert auf der Jahrestagung 2007 der American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL. Zusammenfassung 5023.
7. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, Interferon alfa oder beides bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom. In: New England Journal of Medicine. 2007; 356:2271-2281.
8. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus Interferon alfa-2a zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms: eine radomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie. Lancet. 2007;370:2103-11.
9. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom: Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie. Zeitschrift für klinische Onkologie. 2010;28:1061-1068.
10. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Ergebnisse der Behandlung von 255 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, die eine hochdosierte rekombinante Interleukin-2-Therapie erhielten. Zeitschrift für klinische Onkologie. 1995;13(3):688-696.
11. Jocham D, Richter A, Hoffmann L, et al. Adjuvante autologe Nierentumorzelltherapie und Risiko einer Tumorprogression bei Patienten mit Nierenzellkarzinom nach radikaler Nephrektomie: randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie. Lancet. 2004; 363:594-599.
12. Ged Y, Chaim J, Knezevic A, et al. Veränderungen der DDR-Gene (DNA Damage Repair) und Ergebnisse der systemischen Therapie bei 225 mit Immunonkologie (IO) versus Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) behandelten Patienten mit metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom (mccRCC) (pts). Präsentiert auf: dem 2019 Urogenital Cancers Symposium; Februar 14-16, 2019; San Francisco, CA. Zusammenfassung 551.