Das intraduktale tubulopapilläre Neoplasma (ITPN) zeigt eine seltene Untergruppe intraduktaler epithelialer Neoplasien der Bauchspeicheldrüse. Yamaguchi et al. waren die ersten, die 10 Fälle dieses zuvor undefinierten Tumortyps sammelten und beschrieben . In der 4. Ausgabe der WHO-Tumorklassifikation im Jahr 2010 wurde dann neben IPMN, PanIN Grad 3 und muzinösem zystischem Neoplasma eine eindeutige Entität von prämalignen epithelialen Tumoren der Bauchspeicheldrüse bestimmt.
ES zeigt auch am häufigsten das morphologische Auftreten eines soliden knotigen Tumors, der im Pankreasgang entsteht und die Gänge mit anschließender stromaufwärtiger Dilatation verstopft . In Übereinstimmung damit zeigte unser Patient eine polypöse Läsion, die aus der Papille von Vater ragte und eine Obstruktion und Dilatation des Pankreasganges sowie eine reaktive Pankreatitis verursachte. Aufgrund unspezifischer Symptome wie Unwohlsein, Bauchschmerzen und Gewichtsverlust wird die Läsion bei der bildgebenden Untersuchung des Abdomens häufig nur zufällig erkannt . Eine Unterscheidung zwischen ITPN und IPMN basierend auf bildgebenden Befunden in der abdominalen Sonographie, Endosonographie, CT und Magnetresonanztomographie (MRT) Techniken und endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) kann schwierig sein, da beide Entitäten ähnliche Eigenschaften aufweisen . Im Jahr 2012 veröffentlichten Motosugi und Kollegen eine Zusammenfassung der radiomorphologischen Merkmale von 11 histologisch bestätigten ITPN bei 10 Patienten, von denen 9 zur Studienpopulation von Yamaguchis erstem Bericht über ITPN gehörten . Bei der kontrastverstärkten CT wurde eine geringe Dichte der ITPN-Läsion im Vergleich zum benachbarten Pankreasparenchym in der arteriellen, pfortadervenösen und verzögerten Phase nachgewiesen. In Übereinstimmung damit präsentierte sich der Tumor unseres Patienten als hypodense Bildung im Pankreaskopf auf kontrastverstärkter CT (Pankreasparenchymphase). Bei sechs von sieben Patienten, die sich einer MRT unterzogen, war die Signalintensität von ITPN in der T1-gewichteten MRT niedrig und in der T2-gewichteten MRT hoch. Darüber hinaus postulierte Motosugi, dass das intraduktale Tumorwachstum am besten mit endoskopischer oder transabdominaler Sonographie nachgewiesen werden kann . Bei MRCP und ERCP wurde häufig ein zweifarbiges Kanalzeichen beobachtet, dh ein Pankreasgang, der in zwei Farben erscheint, einer des erweiterten Pankreasgangs und einer des intraduktalen Tumors. Sobald die Masse das Kanallumen füllt, ist eine abrupte Störung zu sehen. Wenn der Tumor den Kanal nicht verstopft und daher von Pankreasflüssigkeit umgeben ist, kann ein Korken von Weinflaschenzeichen beschrieben werden. Das retrospektive Studiendesign und die uneinheitliche radiologische Untersuchung von Patienten in mehreren Einrichtungen sowie der fehlende Vergleich zur Bildgebung anderer Pankreasneoplasmen schränken die Schlussfolgerungen aus dieser Studie jedoch eindeutig ein .
Typische Merkmale von ITPN bei histopathologischer Untersuchung sind ein tubulopapillares Wachstumsmuster, eine hochgradige Dysplasie, nekrotische Herde und ein Mangel an sichtbarem intrazellulärem Mucin, die ITPN von IPMN unterscheiden . Im Gegensatz dazu können das Azinuszellkarzinom, der neuroendokrine Tumor und in Biopsien auch das solide pseudopapilläre Neoplasma ähnliche histopathologische Merkmale aufweisen und in der konventionellen Histologie nicht unterschieden werden. Ein unterschiedliches immunhistologisches Muster erlaubt jedoch die Unterscheidung dieser Entitäten . In unserem Fall schloss das Fehlen der neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin einen neuroendokrinen Pankreastumor aus. Die starke Expression von CK7 in Kombination mit negativer Trypsinfärbung führte zu einer Milderung des Azinuszellkarzinoms. Die histomorphologischen Merkmale waren nicht mit einem soliden pseudopapillären Neoplasma kompatibel.
In Bezug auf das immunhistochemische Erscheinungsbild wurde berichtet, dass ITPN keine gastroenterische Differenzierung aufweist, die typischerweise bei IPMN beobachtet wird und sich in der Abwesenheit von MUC2 (und CDX2) und MUC5AC-Expression widerspiegelt. Stattdessen zeigen sich Anzeichen einer Pankreasgangdifferenzierung durch Expression von CK7 und / oder CK19 sowie MUC1 und MUC6 . Eine große Serie von ITPN (n = 33), die kürzlich von Basturk et al. konzentrierte sich auf eine gründliche klinisch-pathologische Charakterisierung dieser seltenen Pankreasläsionen. Zu diesem Zweck wurden Daten aus fünf Zentren für chirurgische Pathologie mit hohem Volumen gesammelt und überprüft. Neben den oben genannten Merkmalen bemerkten die Autoren die CAM5.2-Kennzeichnung aller ITPNs als Beweis für den Ursprung des Epithelgewebes und das Fehlen von MUC2 und MUC5AC .
Datum et al. die Literatur wurde 2016 nach Berichten über ITPN durchsucht und rückwirkend insgesamt 58 Fälle analysiert, darunter Yamaguchis erste Fälle . In ihrer Zusammenfassung der immunhistochemischen Merkmale von ITPN berichteten sie auch, dass CK7 und CK19 typischerweise positiv waren, während Trypsin, MUC2 und MUC5AC negativ waren. Das Fehlen der neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin A, eine weitere suggestive Tatsache auf dem diagnostischen Weg, wurde in ihrem eigenen ITPN-Fall aufgezeichnet. Im Jahr 2015 haben Muraki et al. veröffentlichte ihre Aufarbeitung eines intraduktalen Neoplasmas, das typische klinische und histomorphologische Merkmale eines ITPN aufweist, jedoch eine MUC5AC-Expression aufweist und somit die Unterscheidung zwischen ITPN und IPMN vom pankreatobiliären Typ behindert . Die Autoren appellierten an eine genauere Klassifizierung dieser neoplastischen Läsionen. Eine andere japanische Gruppe betonte die Bedeutung einer gründlichen Charakterisierung und der Veröffentlichung jedes genau beschriebenen Einzelfalls, um detailliertere Informationen über diese seltene Einheit zu erhalten . Sie veröffentlichten kürzlich ihren eigenen Fall eines ITPN, der den klassischen immunomorphologischen Phänotyp mit Expression von CK7 und CK19 und Negativität für MUC2 und MUC5AC zeigte. Die Läsion besetzte die gesamte Bauchspeicheldrüse mit intraduktalem Wachstum und Infiltration des Pankreasganges, und eine totale Pankreatektomie mit Splenektomie war erforderlich .
Es wurde festgestellt, dass MUC5AC häufig durch pankreasduktales Adenokarzinom (PDAC) und seltener durch Vorläuferläsionen wie IPMN exprimiert wird . Wie oben erwähnt, exprimiert ES normalerweise auch kein MUC5AC. Einige Autoren stellten fest, dass die MUC5AC-Expression beim pankreasduktalen Adenokarzinom (PDAC) im Vergleich zu MUC5AC-negativem PDAC mit einem besseren Ergebnis einhergeht, was höhere Überlebensraten bedeutet . Andererseits wurde in experimentellen Modellen gezeigt, dass MUC5AC Krebszellen hilft, aus dem Immunsystem zu entkommen, und daher mit einem schlechten Ergebnis verbunden ist . Untersuchungen zum Muzinprofil von Pankreasneoplasmen werden durchgeführt, um den Wert der MUC5AC-Expression und anderer Mucine als prognostische Marker und potenzielle therapeutische Ziele zu untersuchen .
ES kann genetische Muster zeigen, die sich von denen bei IPMN, PanIN und pankreasduktalem Adenokarzinom unterscheiden, insbesondere eine Abwesenheit von KRAS- und BRAF-Mutationen . Yamaguchi et al. arbeitete 14 ITPNs und 15 IPMNs der Magen-Typ, Pylorus-Drüse-Variante (IPMN-PG), um zu erforschen und zu vergleichen, die beiden Entitäten molekulargenetische Fingerabdrücke. Sie fanden KRAS-Mutationen in nur 1 ITPN, aber in 12 IPMN-PGs. Die BRAF-Mutation wurde in 1 ITPN, aber in keinem der IPMN-PGs nachgewiesen, und die GNAS-Mutation war in keinem der 14 ITPNs, sondern in 9 von 15 IPMN-PGs offensichtlich . Die Prävalenz von KRAS- und GNAS-Mutationen in IPMNs sowie das typische Fehlen einer KRAS-Mutation in ITPNs wurde auch von anderen Gruppen beschrieben . Kürzlich haben Basturk et al. veröffentlichte ihre gründliche Aufarbeitung einschließlich genomischer Analysen von 22 ITPN-Fällen. Die Autoren postulieren, dass die unterschiedlichen genetischen Merkmale, die sie in ITPN und IPMN zeigen könnten, in Zukunft als spezifische Ziele für innovative therapeutische Mittel dienen könnten .
Es wurde auch berichtet, dass intraduktale tubulopapilläre Neoplasien in den Gallengängen auftreten . Nakagawa et al. fand eine intraduktale Neoplasie in einem intrahepatischen Gallengang, die ähnliche histologische und immunhistochemische Merkmale aufweist wie die der Bauchspeicheldrüse . Untersuchungen an 20 Gallengang-ITPNs im Jahr 2015 zeigten die hohe Prävalenz einer invasiven Karzinomkomponente (80%), aber mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 90%, die auf eine weniger aggressive Malignität im Vergleich zu anderen Epithelkarzinomen in dieser Region hinweist .
Tajima et al. reflektierte den Wert der endoskopischen ultraschallgeführten Feinnadelaspirationszytologie (EUS-FNAC) und beschrieb ihre Beobachtungen in einem Fall . Bei der zytologischen Untersuchung wurden drei auffällige Befunde festgestellt: papilläre Zellcluster mit Verzweigung, Tubuli in Kontakt mit fibrovaskulären Strukturen und kribriforme Strukturen. Es wurde eine lockere Kohäsion der konstituierenden Zellen beobachtet. Einzelne Zellen zeigten relativ gleichmäßig vergrößerte Kerne mit Parachromatinozyten und ausgeprägten Nukleolen. Morphologisches Aussehen und Mangel an zytoplasmatischem Mucin führen zur vermuteten Diagnose von ITPN mit einer Karzinomkomponente. Nach radikaler chirurgischer Resektion ergab die histopathologische Aufarbeitung der Probe die gleichen morphologischen Muster wie bei der zytologischen Untersuchung und bestätigte die Diagnose von ITPN . EUS-FNAC wurde auch von anderen Autoren als wertvolles Diagnosewerkzeug postuliert. Das Vorhandensein dünner fibrovaskulärer Strukturen, die von Tubuli und kribriformen Strukturen in ITPN umgeben sind, wird als wichtiges zytologisches Merkmal angesehen, um ITPN von IPMN zu unterscheiden . Genauer gesagt betonten Aslan und Kollegen das Vorhandensein hochzellulärer dreidimensionaler Cluster, die komplexe Verzweigungs-, röhrenförmige und kribriforme Muster zeigten, das Fehlen echter Papillarstrukturen, die einen fibrovaskulären Kern enthielten, und das Fehlen von intrazytoplasmatischem Mucin sowie gleichmäßig vergrößerte Kerne mit unterschiedlichen Nukleolen und Knappheit der Mitose als typische Merkmale, die von ITPN gezeigt werden . Tajima et al. kam zu dem Schluss, dass die typischen dreidimensionalen Cluster und Tubuli in Kontakt mit fibrovaskulären Strukturen durch FNAC und möglicherweise durch Pankreasgang in der Zytologie nachweisbar sind, aber nicht in der zytologischen Untersuchung von Pankreasflüssigkeit .
Unspezifische Symptome wie Unwohlsein, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust und Gelbsucht aufgrund einer Obstruktion des Pankreasganges können bei ITPN-Patienten aufgezeichnet werden . In ihrer Studienpopulation Basturk et al. bei 18 (54,5%) von 33 Patienten wurden keine spezifischen krankheitsbedingten Symptome festgestellt.
In der von Basturk et al., 45% von ITPN wurden im Kopf der Bauchspeicheldrüse, 32% im Körper/Schwanz gelegen, und 23% haben das Organ diffus beteiligt, mit Kölbys Beobachtung von 52% von ITPN übereinstimmend, das im Pankreaskopf, 17% im Körper, 7% im Schwanz, 3% sowohl im Kopf als auch im Körper und 14% in der ganzen Bauchspeicheldrüse gelegen ist . Rooney et al. berichtete Pankreaskopf und Pylorus-erhaltende Pankreatoduodenektomie als das am häufigsten durchgeführte therapeutische Verfahren für ITPN in einem kurativen Versuch . Der von uns vorgestellte Patient zeigte auch ein Tumorwachstum im Pankreaskopf und unterzog sich einer erweiterten Pankreatikoduodenektomie nach onkologischen Kriterien. An der chirurgischen Probe wurde ein maximaler Tumordurchmesser von 2,8 cm gemessen. Basturk et al. bei einer mittleren Tumorgröße von 4,5 cm und innerhalb der Tumormasse wurden sowohl zystische als auch feste Regionen beschrieben. In ihrer Literaturübersicht und Sammlung von 30 ITPN-Fällen haben Kölby et al. aufgezeichnet einen mittleren Tumordurchmesser von 3 cm.
Ein erheblicher Teil der ITPN kann invasiv werden . Die invasive Komponente kann der intraduktalen morphologisch ähnlich sein oder stark infiltrativ sein und einem herkömmlichen duktalen Karzinom ähneln. Während der duktale karzinomartige invasive Tumor leicht zu erkennen ist, ist dies bei den Tumoren mit tubulopapillärem Muster nicht der Fall. Invasive Teile des Juckreizes bilden runde Aggregate, die Bereichen mit intraduktalem Wachstum sehr ähnlich sind. Die Invasivität kann nur durch sorgfältige Untersuchung der Ränder der Aggregate bestimmt werden, die leicht unregelmäßig sein können. Außerdem sind invasive Bereiche immer frei von verbleibenden Kanalzellen, die häufig in intraduktal wachsenden Teilen des Tumors gefunden werden. Schließlich hilft die Verteilung der Aggregate, die in Bereichen ohne Kanäle beobachtet werden, bei der Diagnose der Invasivität. In unserem Fall war die invasive Komponente ausschließlich der intraduktalen ähnlich. Diese Tatsache erklärt leicht die Befunde in der Radiologie und im Ultraschall, die nicht als spezifisch für das invasive Duktalkarzinom der Bauchspeicheldrüse angesehen wurden.
In der Studie von Kölby et al. Ein Patient starb nach 7 Monaten an multiplen Lebermetastasen, zwei weitere Patienten hatten 12 und 34 Monate postoperativ eine erfolgreiche Behandlung des Tumorrezidivs und zwei Patienten benötigten nach 18 und 24 Monaten eine Palliativversorgung für rezidivierende Erkrankungen mit Fernmetastasen . Die Autoren wiesen darauf hin, dass ein Wiederauftreten möglicherweise durch intraduktale Kolonisation nach distaler Pankreatektomie verursacht wurde. Die distale Pankreatektomie kann jedoch bei einem beträchtlichen Teil der Patienten gerettet werden, wie das krankheitsfreie Überleben bei anderen zeigt, die sich einer distalen Pankreatektomie unterzogen haben.
In der Studie von Basturk et al. Es lagen Follow-up-Daten von 22 Patienten vor. Unter diesen lag die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten ohne invasive Komponente bei 100% und bei Patienten mit invasivem Karzinom bei 71%. Zwei Patienten starben nach 23 und 41 Monaten an der Krankheit; Ein Patient starb nach 49 Monaten an nicht verwandten Ursachen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 61,5 Monaten lebten 12 Patienten mit Krankheit, während 7 Patienten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19 Monaten krankheitsfrei waren . Wann Datum et al. gesammelte veröffentlichte Daten von Patienten, die chirurgisch für ITPN der Bauchspeicheldrüse behandelt wurden, um das Ergebnis zu bestimmen, berichteten sie über 37 Fälle, in denen eine postoperative 5-Jahres-Überlebensrate von 80,7% festgestellt wurde. Der Wert dieser Ergebnisse ist jedoch eindeutig begrenzt, da die Autoren Fälle aus der Zeit vor der Definition diagnostischer Richtlinien für ITPN einbezogen haben . Wie auch immer, mehrere Autoren postulierten ein relativ günstiges Gesamtergebnis nach kurativer Resektion im Vergleich zum konventionellen pankreasduktalen Adenokarzinom .
Zufriedenstellende Ergebnisse wurden nach radikaler Resektion von Pankreas-ITPN im Vergleich zum bösartigeren Verlauf von PDAC gezeigt. Nach der onkologischen R0-Resektion zeigte unser Patient in der kurzen postoperativen Phase von 6 Monaten keine Anzeichen eines erneuten Auftretens der Krankheit. Das interdisziplinäre Tumorboard entschied sich für eine erste 3-monatliche Nachsorge in unserer spezialisierten hepatopankreatobiliären chirurgischen Ambulanz. Zur Früherkennung eines erneuten Auftretens der Krankheit wird eine enge klinische Nachsorge empfohlen .
Bisher sind Berichte über ITPN mit oder ohne invasives Karzinom selten und Fallserien greifen weitgehend auf frühere Publikationen zurück. Um das langfristige Ergebnis der ITPN zu bewerten und geeignete therapeutische Strategien zu entwickeln, werden in Zukunft mehr Daten benötigt.
