La neoplasia tubulopapilar intraductal (NTI) describe un subgrupo poco frecuente de neoplasias epiteliales intraductales del páncreas. Yamaguchi et al. fueron los primeros en recopilar y describir 10 casos de ese tipo de tumor previamente indefinido . En la 4a edición de la clasificación de tumores de la OMS en 2010, se determinó una entidad distinta de los tumores epiteliales premalignos del páncreas, además de la NIPM, el grado 3 de PanIN y la neoplasia quística mucinosa.
La NPT muestra con mayor frecuencia la apariencia morfológica de un tumor nodular sólido que surge en el conducto pancreático principal y obstruye los conductos con dilatación posterior aguas arriba . De acuerdo con eso, nuestro paciente mostró una lesión poliposa que sobresalía de la papila de Vater, causando obstrucción y dilatación del conducto pancreático y pancreatitis reactiva. Debido a síntomas inespecíficos como malestar, dolor abdominal y pérdida de peso, la lesión a menudo solo se detecta incidentalmente en el examen por imágenes abdominal . Una discriminación entre ITPN e IPMN basada en hallazgos de imágenes en ecografía abdominal, endosonografía, técnicas de tomografía computarizada y resonancia magnética (RMN) y colangiopancreaticografía retrógrada endoscópica (CPRE) puede ser desafiante, ya que ambas entidades muestran propiedades similares . En 2012, Motosugi y sus colegas publicaron una sinopsis sobre las características radiomorfológicas de 11 ITPN confirmadas histológicamente en 10 pacientes, 9 de los cuales pertenecían a la población de estudio del primer informe de ITPN de Yamaguchi . En la TC realzada con contraste, se detectó una baja densidad de la lesión de la NPT en comparación con el parénquima pancreático adyacente en fase arterial, venosa portal y retardada. De acuerdo con eso, el tumor de nuestro paciente se presentó como formación hipodensa en la cabeza pancreática en la TC con contraste (fase de parénquima pancreático). En seis de cada siete pacientes que se sometieron a RMN, la intensidad de la señal de ITPN fue baja en la RMN ponderada en T1 y alta en la RMN ponderada en T2. Además, el crecimiento del tumor intraductal postulado por Motosugi podría detectarse mejor mediante ecografía endoscópica o transabdominal . Se observó con frecuencia un signo de conducto bicolor en la CPRM y la CPRE, es decir, un conducto pancreático que aparece en dos colores, uno del conducto pancreático dilatado y uno del tumor intraductal. Una vez que la masa llena el lumen del conducto, se observa una interrupción abrupta. Si el tumor no obstruye el conducto y, por lo tanto, está rodeado de líquido pancreático, se puede describir un signo de corcho de botella de vino. Sin embargo, el diseño del estudio retrospectivo y el examen radiológico no uniforme de pacientes en múltiples instituciones, así como la falta de comparación con las imágenes de otras neoplasias pancreáticas, claramente limitan las conclusiones a extraer de este estudio .
Las características típicas de ITPN en el examen histopatológico son un patrón de crecimiento tubulopapilar, displasia de alto grado, focos necróticos y falta de mucina intracelular visible, que distinguen a ITPN de IPMN . Por el contrario, el carcinoma de células acinares, el tumor neuroendocrino y, también en muestras de biopsia, la neoplasia seudopapilar sólida, pueden mostrar características histopatológicas similares y no se pueden distinguir en la histología convencional. Sin embargo, un patrón inmunohistológico diferente permite la distinción de esas entidades . En nuestro caso, la falta de marcadores neuroendocrinos sinaptofisina y cromogranina descartó un tumor neuroendocrino pancreático. La fuerte expresión de CK7 en combinación con tinción negativa de tripsina militó contra el carcinoma de células acinares. Las características histomorfológicas no fueron compatibles con una neoplasia pseudopapilar sólida.
En cuanto a la apariencia inmunohistoquímica, se informó de que la NTIP carecía de diferenciación gastroentérica, típicamente observada en la NPI, reflejada por la ausencia de expresión de MUC2 (y de CDX2) y MUC5AC. En cambio, los signos de diferenciación del conducto pancreático se revelan por la expresión de CK7 y/o CK19, así como de MUC1 y MUC6 . Una serie grande de ITPN (n = 33) reportada recientemente por Basturk et al. se centró en una caracterización clínica patológica exhaustiva de esas lesiones pancreáticas poco frecuentes. Para ello, se recopilaron y revisaron datos de cinco centros de patología quirúrgica de gran volumen. Además de las características mencionadas, los autores notaron el etiquetado CAM5.2 de todos los RTIP, como prueba del origen del tejido epitelial, y la ausencia de MUC2 y MUC5AC .
Date et al. en 2016 se examinó la literatura para informes sobre la ITPN y se analizó retrospectivamente un total de 58 casos, incluidos los primeros casos de Yamaguchi . En su resumen de las características inmunohistoquímicas de la ITPN, también informaron que la CK7 y la CK19 fueron típicamente positivas, mientras que la tripsina, la MUC2 y la MUC5AC fueron negativas. La ausencia de los marcadores neuroendocrinos sinaptofisina y cromogranina A, otro hecho sugestivo en la vía diagnóstica, se registró en su propio caso de la NPT. En 2015, Muraki et al. publicaron su estudio de una neoplasia intraductal que mostraba características clínicas e histomorfológicas típicas de una NPI, pero que exhibía expresión de MUC5AC y, por lo tanto, impedía la discriminación entre la NPI y la NPI de tipo pancreatobiliar . Los autores apelaron a una clasificación más precisa de esas lesiones neoplásicas. Otro grupo japonés enfatizó la importancia de una caracterización exhaustiva y la publicación de cada caso de ITPN descrito con precisión para obtener información más detallada sobre esa rara entidad . Recientemente publicaron su propio caso de un ITPN que mostraba el fenotipo inmunomorfológico clásico con expresión de CK7 y CK19, y negatividad para MUC2 y MUC5AC. La lesión ocupó todo el páncreas con crecimiento intraductal e infiltración del conducto pancreático principal, y se requirió pancreatectomía total con esplenectomía .
Se ha encontrado que MUC5AC se expresa comúnmente por adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) y, con menos frecuencia, por lesiones precursoras como la MPI . Como se mencionó anteriormente, ITPN típicamente no expresa MUC5AC. Algunos autores observaron que la expresión de MUC5AC en el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) conlleva un mejor desenlace, lo que significa tasas de supervivencia más altas, en comparación con la PDAC negativa a MUC5AC . Por otro lado, se ha demostrado en modelos experimentales que MUC5AC ayuda a que las células cancerosas se escapen del sistema inmunitario y, por lo tanto, se asocia con un pronóstico precario . Se están realizando investigaciones sobre el perfil de mucina de las neoplasias pancreáticas para explorar el valor de la expresión de MUC5AC y otras mucinas como marcadores pronósticos y posibles dianas terapéuticas .
ITPN muestra patrones genéticos que son diferentes de los observados en IPMN, PanIN y adenocarcinoma ductal pancreático, específicamente una ausencia de mutaciones en KRAS y BRAF . Yamaguchi et al. se elaboraron 14 IPNS y 15 IPMNs de la variante de glándula pilórica de tipo gástrico (IPMN-PG), con el fin de explorar y comparar las huellas genéticas moleculares de las dos entidades. Encontraron mutaciones de KRAS en solo 1 ITPN pero en 12 IPMN-PGs. La mutación BRAF se detectó en 1 ITPN, pero en ninguna de las IPMN-PGs, y la mutación GNAS fue evidente en ninguna de las 14 ITPN, sino en 9 de las 15 IPMN-PGs . La prevalencia de mutaciones en KRAS y GNAS en IPMNs, así como la ausencia típica de mutación en KRAS en ITPNs, también fue descrita por otros grupos . Recientemente, Basturk et al. publicó su exhaustivo trabajo, incluyendo análisis genómicos de 22 casos de ITPN. Los autores postulan que las distintas características genéticas que podrían mostrar en ITPN e IPMN podrían servir como objetivos específicos para medios terapéuticos innovadores en el futuro .
También se han notificado neoplasias tubulopapilares intraductales en las vías biliares . Nakagawa et al. se encontró una neoplasia intraductal en un conducto biliar intrahepático, con características histológicas e inmunohistoquímicas similares a las de la NPT del páncreas . En 2015, las investigaciones sobre 20 NTI de vías biliares revelaron una alta prevalencia de un componente carcinoma invasivo (80%), pero con una tasa de supervivencia a 5 años de 90% que apunta a una neoplasia maligna menos agresiva en comparación con otros carcinomas epiteliales en esa región .
Abordar la necesidad de detección temprana y discriminación de diferentes lesiones pancreáticas, Tajima et al. reflejó el valor de la citología por aspiración con aguja fina guiada por ultrasonido endoscópico (EUS-FNAC) y describió sus observaciones en un caso . Se registraron tres hallazgos notables en la evaluación citológica: grupos celulares papilares con ramificación, túbulos en contacto con estructuras fibrovasculares y estructuras cribiformes. Se observó cohesión suelta de las células constituyentes. Las células individuales mostraron núcleos relativamente uniformemente agrandados con parachromatina y nucléolos distintos. La apariencia morfológica y la falta de mucina citoplasmática conducen al diagnóstico sospechoso de NPT con un componente carcinoma. Después de la resección quirúrgica radical, el análisis histopatológico de la muestra reveló los mismos patrones morfológicos observados en el examen citológico y confirmó el diagnóstico de NPT . Otros autores también postularon la EUS-FNAC como una valiosa herramienta diagnóstica. La presencia de estructuras fibrovasculares delgadas rodeadas de túbulos y estructuras cribiformes en la NPI se consideran características citológicas importantes para distinguir la NPI de la NPI . Más precisamente, Aslan y sus colegas enfatizaron la presencia de grupos tridimensionales altamente celulares que muestran patrones complejos de ramificación, tubulares y cribiformes, la ausencia de estructuras papilares verdaderas que contienen un núcleo fibrovascular y la ausencia de mucina intracitoplasmática, así como núcleos uniformemente agrandados con núcleos distintos y escasez de mitosis como características típicas mostradas por la ITPN . Tajima et al. se llegó a la conclusión de que los grupos y túbulos tridimensionales típicos en contacto con estructuras fibrovasculares son detectables por FNAC y posiblemente por citología de cepillado de conductos pancreáticos, pero no en el examen citológico del líquido pancreático .
Se pueden registrar síntomas inespecíficos como malestar, dolor abdominal, pérdida de peso e ictericia debido a obstrucción del conducto pancreático en pacientes con NPN . En su población de estudio, Basturk et al. no se registraron síntomas específicos relacionados con la enfermedad en 18 (54,5%) de los 33 pacientes.
En el estudio descrito por Basturk et al., el 45% de la NPT se localizó en la cabeza del páncreas, el 32% en el cuerpo/cola y el 23% involucró difusamente el órgano, coincidiendo con la observación de Kölby de que el 52% de la NPT se localizó en la cabeza pancreática , el 17% en el cuerpo, el 7% en la cola, el 3% en la cabeza y el cuerpo y el 14% en todo el páncreas . Rooney et al. se informó que la pancreatoduodenectomía que preserva la cabeza del páncreas y el píloro es el procedimiento terapéutico más común para la NPT en un intento curativo . El paciente que presentamos también mostró crecimiento tumoral en la cabeza pancreática y se sometió a una pancreatoduodenectomía extendida siguiendo criterios oncológicos. En la muestra quirúrgica se midió un diámetro tumoral máximo de 2,8 cm. Basturk et al. se citó una mediana del tamaño del tumor de 4,5 cm y, dentro de la masa tumoral, se describieron las regiones quística y sólida. En su revisión de la literatura y colección de 30 casos de la ITPN, Kölby et al. se registró una mediana del diámetro del tumor de 3 cm.
Una proporción significativa de ITPN puede volverse invasiva . El componente invasivo puede ser morfológicamente similar al intraductal o puede ser altamente infiltrante, parecido al carcinoma ductal convencional. Mientras que el carcinoma ductal, como el tumor invasivo, se reconoce fácilmente, este no es el caso de los tumores que muestran un patrón tubulopapilar. Las partes invasivas de la ITPN forman agregados redondos que se asemejan mucho a áreas con crecimiento intraductal. La invasividad solo se puede determinar examinando cuidadosamente los bordes de los agregados, que pueden ser ligeramente irregulares. Además, las áreas invasivas siempre están desprovistas de células de conductos restantes, que a menudo se encuentran en partes en crecimiento intraductal del tumor. Finalmente, la distribución de los agregados, que se observan en áreas desprovistas de conductos, ayuda en el diagnóstico de invasividad. En nuestro caso, el componente invasivo fue exclusivamente similar al intraductal. Este hecho explica fácilmente los hallazgos en radiología y ultrasonido, que no se consideraron específicos para el carcinoma ductal invasivo de páncreas.
En el estudio de Kölby et al., un paciente murió de metástasis hepáticas múltiples después de 7 meses, otros dos pacientes recibieron tratamiento exitoso para la recidiva tumoral 12 y 34 meses después de la operación, y dos pacientes necesitaron cuidados paliativos para la enfermedad recidivante con metástasis a distancia después de 18 y 24 meses . Los autores señalaron que la recurrencia puede haber sido causada por la colonización intraductal después de la pancreatectomía distal. Sin embargo, la pancreatectomía distal se puede salvar en una proporción considerable de pacientes, como lo demuestra la supervivencia sin enfermedad en otros que se sometieron a pancreatectomía distal.
En el estudio de Basturk et al., se disponía de datos de seguimiento de 22 pacientes. Entre ellos, la tasa de supervivencia a 5 años fue de 100% en pacientes sin componente invasivo y de 71% en pacientes con carcinoma invasivo. Dos pacientes murieron de la enfermedad a los 23 y 41 meses; un paciente murió por causas no relacionadas a los 49 meses. Después de una mediana de seguimiento de 61,5 meses, 12 pacientes estaban vivos con enfermedad, mientras que 7 pacientes estaban libres de enfermedad después de una mediana de seguimiento de 19 meses . Cuando Date et al. recolectaron datos publicados de pacientes tratados quirúrgicamente para la NPT del páncreas con el fin de determinar el desenlace, informaron 37 casos en los que se detectó una tasa general de supervivencia postoperatoria a 5 años de 80,7%. Sin embargo, el valor de esos resultados es claramente limitado, ya que los autores incluyeron casos de la era antes de que se definieran las directrices diagnósticas para la NPT . De todos modos, varios autores postularon un resultado general relativamente favorable después de la resección curativa en comparación con el adenocarcinoma ductal pancreático convencional .
Se han demostrado resultados satisfactorios después de la resección radical de la NPT pancreática, en comparación con el curso más maligno de la PDAC. Después de la resección oncológica R0, nuestro paciente no mostró ningún signo de recurrencia de la enfermedad en el corto período postoperatorio de 6 meses. La junta interdisciplinaria de tumores decidió un seguimiento inicial de 3 meses en nuestra unidad ambulatoria especializada de cirugía hepatopancreatobiliar. Se recomienda un seguimiento clínico estrecho para la detección temprana de la recidiva de la enfermedad .
Hasta la fecha, los informes de ITPN con carcinoma invasivo o sin este son poco frecuentes y las series de casos recurren en gran medida a publicaciones anteriores. Para evaluar el resultado a largo plazo de la ITPN y desarrollar estrategias terapéuticas adecuadas, se necesitarán más datos en el futuro.
