Bromodomain und extraterminal (BET) ist eine Proteindomäne, die acetylierte Lysinreste wie solche an den N-terminalen Schwänzen von Histonen erkennt. Diese Erkennung ist oft eine Voraussetzung für die Protein-Histon-Assoziation, Chromatin-Remodeling und Gentranskription. Die Rolle von BET-Proteinen bei der Regulierung der Reaktion entzündlicher Zytokingene durch Translation von Histonmarken ist schlecht verstanden.
Da der Entzündungsstatus des APC entscheidend für die Bestimmung der T-Zell-Aktivierung im Vergleich zur T-Zell-Toleranz ist und epigenetische Modifikationen spezifischer Gene im APC eine Schlüsselrolle in diesem Prozess spielen, haben wir kürzlich die funktionellen Konsequenzen der Hemmung von BET in APCs bestimmt.
Zunächst untersuchten wir die Auswirkungen von JQ 1, einem selektiven niedermolekularen BET-Bromodomain-Inhibitor auf die Funktion von APC und seine Regulation der Antigen-spezifischen CD4 + T-Zellen Antwort. Die In-vitro-Behandlung von peritoneal ausgelösten Makrophagen (PEM) oder aus dem Knochenmark stammenden dendritischen Zellen (DCs) mit steigenden Konzentrationen von JQ 1 führte zu einer verminderten Expression und Proteinproduktion der entzündungshemmenden Zytokine IL-10 und IL-6 als Reaktion auf die LPS-Stimulation. Bei der verwendeten Konzentration beeinflusste JQ 1 die Lebensfähigkeit der behandelten APCs nicht. Zweitens ergab die Analyse der Expression von Molekülen der MHC-Klasse und co-stimulierenden Molekülen eine verringerte Expression des tolerogenen PDL1-Moleküls in mit JQ 1 behandelten APCs im Vergleich zu unbehandelten APCs. Drittens bewerteten wir die Fähigkeit von mit JQ 1 behandelten APCs, naïven oder toleranten Antigen-spezifischen CD4 + T-Zellen ein verwandtes Antigen zu präsentieren. Wir fanden heraus, dass die Behandlung von PEM oder DC mit JQ 1 ihre Antigen-präsentierenden Fähigkeiten verbesserte, was zu einem effektiven Priming von naïven CD4 + T-Zellen führte, was durch ihre erhöhte Produktion von IL-2 und IFN-Gamma als Reaktion auf verwandtes Antigen bestätigt wurde. Noch wichtiger ist, dass JQ 1-behandelte APCs in der Lage waren, die Reaktionsfähigkeit toleranter CD4 + T-Zellen wiederherzustellen, die aus Lymphom-tragenden Wirten isoliert wurden.
zusammengenommen haben wir festgestellt, dass APCs, die mit dem Bromodomain-spezifischen Inhibitor JQ 1 behandelt wurden, entzündlicher sind, eine geringere Expression des immunsuppressiven Moleküls PDL1 aufweisen und, was noch wichtiger ist, in der Lage sind, die Reaktionsfähigkeit toleranter T-Zellen wiederherzustellen. Unsere Studien haben daher eine bisher unbekannte immunologische Wirkung von BET-Inhibitoren aufgedeckt und ihren klinischen Anwendungsbereich als vielversprechende Adjuvantien in der Krebsimmuntherapie erweitert.
Keine relevanten Interessenkonflikte zu deklarieren.
