K103N-Mutation in der antiretroviralen Therapie-Naive afrikanische Patienten, die mit HIV Typ 1 infiziert sind

Zusammenfassung

Die meisten Informationen zur genetischen Sequenzierung und Arzneimittelanfälligkeit des humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) stammen aus der Untersuchung des HIV—1-Subtyps B. Weltweit sind die meisten Menschen, die mit HIV-1 sind mit Nicht-Subtyp-B-Viren infiziert und leben in Entwicklungsländern. Wir berichten über 3 Fälle von antiretroviral-naiven afrikanischen Einwanderern, die mit HIV-1-Stämmen infiziert sind, die die K103N-Mutation im Reverse-Transkriptase-Gen besitzen, die allen nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren eine hohe Resistenz verleiht.

Das Panel der International AIDS Society—USA und die US Public Health Service Task Force empfehlen, bestimmte Personen auf arzneimittelresistente Stämme von HIV-1 zu testen, um die Wahl neuer Therapien zu erleichtern. Dazu gehören Personen, bei denen die Behandlung versagt hat, schwangere Frauen (zur Verhinderung der Mutter-Kind-Übertragung), Personen mit akuter oder kürzlich erworbener HIV-1-Infektion vor Therapiebeginn und Personen in Regionen, in denen die Dauer der Infektion ungewiss ist, die erwartete Prävalenz der Arzneimittelresistenz jedoch > 5% beträgt. Die Entscheidung, Resistenztests für andere antiretrovirale Therapie (ART) —naive Patienten mit nachgewiesener HIV-1-Infektion anzuordnen, liegt jedoch im Ermessen des behandelnden Arztes. In Gebieten mit signifikanten Raten von ART-Resistenzen und in Fällen, in denen die Wahrscheinlichkeit einer Übertragung von arzneimittelresistenten Viren hoch ist, werden Resistenztests empfohlen. ART-Resistenztests werden in Entwicklungsländern nicht routinemäßig durchgeführt, Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass arzneimittelresistente Mutationen und sekundäre Polymorphismen im Zusammenhang mit antiretroviraler Arzneimittelresistenz existieren bei ART-naiven Patienten in Afrika südlich der Sahara . Wir beschreiben 3 ART-naive, HIV-1—infizierte afrikanische Besucher und / oder Einwanderer mit der Nonnukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) -bezogenen K103N-Mutation im Reverse-Transkriptase (RT) -Gen, die innerhalb eines Zeitraums von 3 Monaten in unserem medizinischen Zentrum (Hennepin County Medical Center; Minneapolis). Nach unserem Kenntnisstand wurde dies in den USA bisher nicht gemeldet.

Fallberichte. Patient 1 war eine 45-jährige Frau aus Kenia, die 6 Monate vor der Diagnose einer HIV-1-Infektion in die USA ausgewandert war. Sie hatte eine Vorgeschichte von rezidivierender Vulvovaginitis, die sie dazu veranlasste, sich untersuchen zu lassen. Sie erhielt die Diagnose einer Infektion mit dem Herpes-simplex-Virus Typ 2, und die Ergebnisse eines HIV-1-Tests, der bei dem Besuch durchgeführt wurde, waren positiv. Sie berichtete, gehabt zu haben 2 lebenslange Sexualpartner, Beide lebten noch in Kenia. Es wurde angenommen, dass heterosexueller Geschlechtsverkehr ihr Weg des HIV-1-Erwerbs war, weil sie keine Geschichte von injizierbarem Drogenkonsum oder Bluttransfusionen berichtete. Sie bestritt jede vorherige Exposition gegenüber KUNST. Die genetische Sequenzierung des HIV-1-Isolats detektierte die K103N-Mutation, und das Virusisolat gruppierte sich mit dem CRF01_AE HIV-1-Stamm. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse und des klinischen Status von Patient 1 wurde ART mit einem NNRTI-sparenden Regime von Tenofovir, Lopinavir / Ritonavir und Lamivudin / Zidovudin begonnen. Patientin 1 sprach auf die Therapie an, und ihre jüngste HIV-1-RNA-Belastung und CD4 + -T-Zellzahl, gemessen 1 Jahr nach Therapiebeginn, betrugen < 50 Kopien /ml bzw. 436 Zellen/mm3 (Tabelle 1).

Die Patienten 2 und 3 waren ein 42-jähriger Mann und seine 42-jährige Frau. Beide stammten ebenfalls aus Kenia und erhielten während eines Urlaubs in den USA die Diagnose einer HIV-1-Infektion. Die Patienten 2 und 3 wurden untersucht, nachdem ihre kleine Tochter während des Krankenhausaufenthalts wegen Lungenentzündung eine AIDS-Diagnose erhalten hatte. Patient 2 erhielt die Diagnose Kaposi-Sarkom und aktive Lungentuberkulose, während Patient 3 asymptomatisch war. Sie hatten beide ihr ganzes Leben in Kenia gelebt und waren sich ihres HIV-1-Infektionsstatus nicht bewusst. Beide bestritten jede bekannte Exposition gegenüber KUNST. Die K103N-Mutation im RT-Gen wurde für beide Patienten nachgewiesen, und Isolate, die von jedem Patienten gewonnen wurden, gruppierten sich mit Subtyp-A-Virus (Tabelle 2 und Abbildung 1). ART mit einem NNRTI-sparenden Regime von Tenofovir, Lopinavir / Ritonavir und Lamivudin / Zidovudin wurde bei beiden Patienten begonnen, und sie sprachen gut auf die Behandlung an (Tabelle 1).

Diskussion. Unter den 4 Klassen von antiretroviralen Arzneimitteln ist die Prävalenz der Arzneimittelresistenz bei antiretroviralen arzneimittelnaiven Patienten bei NNRTIs häufig am höchsten . In den Vereinigten Staaten wurden in bestimmten Populationen Raten von primärer NNRTI-Resistenz von bis zu 16% beobachtet . Dreiunddreißig Prozent der Patienten, die in einer US-Studie einer Monotherapie mit Nevirapin ausgesetzt waren, entwickelten die K103N-Mutation . Eine Einzeldosis Nevirapin (200 mg) zur Vorbeugung der Mutter-Kind-Übertragung von HIV-1 wird in vielen Teilen Afrikas zunehmend eingesetzt und wurde mit der Entwicklung von Resistenzen gegen NNRTIs in Verbindung gebracht, einschließlich der aufgrund der K103N-Mutation . Es wurde vorgeschlagen, dass dieses Arzneimittel bei schwangeren Frauen, die Nevirapin in Einzeldosis erhalten, ART-anfällige Stämme schnell hemmt, was die Auswahl der arzneimittelresistenten HIV-1-Hintergrundstämme ermöglicht . Dies kann durch hohe Viruslasten und niedrige CD4 + -T-Zellzahlen sowie durch die lange Halbwertszeit von Nevirapin erleichtert werden. Die K103N-Mutation ist die wichtigste Resistenzmutation, die bei NNRTIs beobachtet wird, und sie verleiht allen Arzneimitteln dieser Klasse Resistenz . Obwohl es ursprünglich bei afrikanischen Patienten identifiziert wurde, die ART ausgesetzt waren , wurde diese Resistenzmutation unseres Wissens bisher nicht bei afrikanischen, ART-naiven Patienten berichtet, die in den USA behandelt wurden.

Es gibt mehrere mögliche Erklärungen für den Nachweis der K103N-Mutation bei ARV-naiven Patienten. Genetische Variationen im HIV-1-Pol-Gen ohne Exposition gegenüber ART in Positionen, die mit Arzneimittelresistenz assoziiert sind, wurden berichtet . Gut charakterisierte primäre Mutationen in Arzneimittelresistenzpositionen werden in Viren unter Arzneimitteldruck ausgewählt, aber auch weniger charakterisierte sekundäre Aminosäuresubstitutionen, die mit der Arzneimitteltherapie auftreten, wurden identifiziert . Einige davon sind Polymorphismen (d. h. Sie treten bei > 1% der Isolate unbehandelter Patienten auf) und sind nicht so stark mit Arzneimittelresistenzen assoziiert. Diese Varianten können vor der Einführung von ART als vorherrschende oder minderheitliche Viruspopulationen vorliegen, sie können jedoch während der Therapie weiter auftreten und zum Behandlungsversagen beitragen .

Der größte Teil unseres Wissens über Arzneimittelresistenz bei HIV-1 stammt aus der Untersuchung des B-Subtyps, während die meisten Menschen in Afrika mit HIV—1-Infektion mit Nicht-B-Subtypen infiziert sind ; der Unterschied zwischen dem env-Gen von Nicht-B-Subtypen und dem von Subtyp B beträgt ∼30% . Es gibt neue Daten, dass, obwohl Nicht—Subtyp-B-HIV-1—Stämme weitgehend Arzneimittelresistenzmutationen aufweisen, die bereits im Subtyp B erkannt wurden, einzigartige Nicht—Subtyp-B—Polymorphismen – von denen einige in Arzneimittelresistenzpositionen auftreten – existieren und sich auf eine potenzielle antiretrovirale Therapie auswirken können .

Es kann einige Subtyp-einzigartige, behandlungsbedingte Mutationen geben, was darauf hindeutet, dass sich die Wege der Arzneimittelresistenz zwischen den Subtypen unterscheiden können. In einer Studie zum HIV-1-Subtyp C in Botswana haben Bollyky et al. gezeigt, dass Mutationen, die spezifisch für Subtyp C zuvor bekannt, dass im Zusammenhang mit Arzneimittelresistenz an bestimmten Protease-Positionen gefunden wurden, in einem signifikanten Anteil der Drogen-naiven Patienten. Dies wirft die Frage auf, ob sich bestimmte Resistenzmuster in bestimmten Nicht-B-Subtypen schneller entwickeln. In ihrer Studie zum Subtyp-C-Virus in Äthiopien haben Loemba et al. auch vorgeschlagen, dass es einen Unterschied in der Rate der Entwicklung von Resistenzen in bestimmten Nicht-B-Subtypen, die durch bereits bestehende Polymorphismen erleichtert wird. Die Tatsache, dass unsere 3 Patienten mit Subtyp A oder AE infiziert waren, erhöht die Möglichkeit, dass A K103N—Polymorphismus kann in signifikantem Maße in bestimmten nicht-Typ—B-HIV-1-infizierten Populationen auftreten, was möglicherweise die Reaktion auf NNRTI-basierte ART beeinträchtigt.

Es ist nicht bekannt, ob unsere Patienten mit Stämmen infiziert waren, die bereits gegen NNRTIs resistent waren, oder mit Stämmen mit de-novo-Polymorphismen in arzneimittelresistenten Positionen. Sie waren sich ihrer HIV-1-Exposition nicht bewusst und wussten nicht, wann sie infiziert waren. Aufgrund ihrer Immunsuppression (unter Verwendung der CD4 + T-Zellzahl als Ersatzmarker) ist es wahrscheinlich, dass sie vor mindestens einigen Jahren infiziert waren und dass Patientin 3 seit > 6-8 Jahren infiziert war (basierend auf dem Alter ihrer Tochter, die eine AIDS-Diagnose erhalten hatte). Der Zeitrahmen liegt vor der weit verbreiteten Anwendung von Nevirapin bei schwangeren Frauen in Afrika, die ungefähr 1999 begann.

Aufgrund der zunehmenden Auswanderung von Afrikanern in Industrieländer ist es wichtig, dass Angehörige der Gesundheitsberufe in der westlichen Welt, die Patienten mit HIV-1-Infektion behandeln, die Möglichkeit einer Arzneimittelresistenz bei diesen Patienten beachten, die häufig aus ressourcenarmen Regionen mit eingeschränktem Zugang zu antiretroviraler Therapie stammen. Unsere Erfahrung unterstreicht die potenzielle Rolle von Resistenztests vor der Verwendung von ART, die NNRTIs und möglicherweise Medikamente aus anderen Klassen enthält, auch für Patienten aus Regionen, in denen wenig oder gar keine ART verwendet wird. Obwohl der genotypische Resistenzstatus nicht unbedingt mit dem klinischen Ansprechen auf die Therapie korreliert, können solche Informationen mit der weiteren Einführung und Verabreichung von ART in Entwicklungsländern und mit der Auswanderung und Reise von HIV-1—infizierten Personen in Industrieländer immer wichtiger werden. Bei allen 3 in diesem Artikel beschriebenen Patienten beeinflusste die Identifizierung des Ausgangswiderstandsmusters die Wahl der anfänglichen ART und trug wahrscheinlich zur erfolgreichen Unterdrückung der Virämie bei.

Danksagung

Wir danken David Katzenstein, Abteilung für Infektionskrankheiten der Stanford University und Zentrum für AIDS-Forschung (Palo Alto, CA), für seine wertvolle Hilfe.

Interessenkonflikt. Alle Autoren: Kein Konflikt.