Keloidale Fibrome und Fibrosarkome beim Hund

Kollagenreiche nicht-neoplastische Läsionen und Tumore sind in der Haut von Hunden häufig. Dazu gehören kollagene Hamartome, fibroadnexale Hamartome, noduläre Dermatofibrosen, Fibrome, Dermatofibrome und Fibrosarkome.21 Hyalinisierte Kollagenfasern fehlen in diesen Läsionen, mit Ausnahme des keloidalen Hautfibroms.6 Hier beschreiben wir 17 subkutane Läsionen bei 16 Hunden. Die Läsionen sind durch Ablagerung von dicken hyalinisierten Kollagenfasern gekennzeichnet, die mit Fibrozyten und Histiozyten vermischt sind, und sind histologisch ähnlich, aber nicht identisch mit Keloiden und hypertrophen Narben des Menschen. Wir schlagen die Begriffe keloidales Fibrom und keloidales Fibrosarkom für diese Läsionen vor und legen nahe, dass keloidale Fibrome eine maligne Transformation in keloidale Fibrosarkome durchlaufen können.

Hauttumoren mit hyalinisierten Kollagenfasern wurden vom 12. Februar 2000 bis 14. Februar 2001 aus Fallmaterial gesammelt, das der West Sacramento Division von Idexx Veterinary Services vorgelegt wurde. Gewebe wurden dem Labor vorgelegt, das in 10% gepuffertem Formalin fixiert war. Die Proben wurden getrimmt, in Paraffin eingebettet, bei 5 µm geschnitten und mit Hämatoxylin und Eosin (HE) gefärbt.12 Alle Läsionen wurden für canine CD18 gefärbt (gebrauchsfertiger monoklonaler Mausantikörper gegen canine CD18; Leukocyte Antigen Biology Laboratory, University of California, Davis, CA), Smooth Muscle Actin (gebrauchsfertiger monoklonaler Mausantikörper gegen synthetisches NH2-terminales Decapeptid von Smooth Muscle Actin; Biogenex, San Ramon, CA) und Vimentin (1: 100 Verdünnung monoklonaler Maus-Anti-Vimentin-Antikörper, Klon Vim3B4; Dako, Glostrup, Dänemark) unter Verwendung einer immunhistochemischen Standardmethode.7 Die Antikörperreaktionsprodukte wurden mit 3,3′-Diaminobenzidintetrachlorid visualisiert und mit Mayers Hämatoxylin gegengefärbt. Die Spezifität der Immunreaktionen wurde durch Anfärbung von negativen und positiven Kontrollgewebeschnitten (pyogranulomatöse Entzündung für Anti-CD18-Antikörper und Hautgewebe für Anti–Vimentin- und Anti-glatte Muskelaktin-Antikörper) verifiziert. Ein Abschnitt jedes Tumors wurde ebenfalls unter identischen Bedingungen gefärbt, wobei spezifisches Antiserum durch nicht verwandtes Antiserum ersetzt wurde, um eine unspezifische Färbung nachzuweisen.

Siebzehn Hautläsionen mit hyalinisierten Kollagenfasern wurden bei 16 erwachsenen Hunden (2-12 Jahre alt; Alter = 7,6 Jahre; Tabelle 1) diagnostiziert. Intakte Männchen (n = 9) und kastrierte Männchen (n = 4) waren im Vergleich zu Weibchen (n = 3) überrepräsentiert. Drei Rhodesian Ridgebacks waren betroffen. Kurzhaarige Rassen (Pit Bull Terrier, Boxer, American Staffordshire Terrier und Boston Terrier) waren die am häufigsten betroffenen Rassen. Es gab keinen bevorzugten Standort (Tabelle 1).

Tabelle 1. Keloidale Fibrome und Fibrosarkome bei Hunden: betroffene Rassen, Alter, Geschlecht, Lage und Größe von Tumoren.

Keloidale Fibrome waren auf die Dermis (3) beschränkt, betrafen die Dermis und erstreckten sich in die Unterhaut (7) oder waren auf die Unterhaut (3) beschränkt. Die genaue Stelle konnte bei einem Hund, für den kein normales Haut- und Unterhautgewebe vorgelegt wurde, nicht bestimmt werden. Keloidale Fibrome waren knotig (13) oder plaqueartig (1) und hatten einen Durchmesser von 6-18 mm (○ = 12,3 mm). Sie vermischten sich allmählich in die benachbarte Dermis und / oder Panniculus in 10 Läsionen (Abb. 1), aber vier Läsionen waren diskret. Die darüber liegende Epidermis war in zwei Läsionen ulzeriert. Histologisch, Keloidale Fibrome bestanden aus Strömen dicker hyalinisierter Kollagenfasern, die von Faszikeln eng gepackter praller Zellen umgeben waren. Die Läsionen waren an ihrer Peripherie zellulärer als in ihrem Zentrum (Abb. 1). Die Zellen hatten eine moderate Menge an hellgrauem und variabel vakuolisiertem Zytoplasma. Der Kern war zentral, länglich und normochromatisch mit einem kleinen basophilen Nukleolus. Mitosen waren selten. In allen Läsionen wurde eine variable Anzahl von dünneren und fibrilläreren Kollagenfasern mit den dicken hyalinisierten Kollagenfasern an der Peripherie des Tumors vermischt und allmählich ersetzt (Abb. 2). In drei Läsionen blieben nur wenige hyalinisierte Kollagenfasern bestehen und befanden sich überwiegend im Zentrum der Läsion. Die Vaskularisation bestand aus einer kleinen Anzahl unreifer Kapillaren, die zwischen den Stromazellen durchsetzt waren oder gelegentlich hyalinisierte Kollagenfasern durchdrangen. Zahlreiche winzige Blutungen waren in allen keloidalen Fibromen verstreut.

Abb. 1. Keloidales Fibrom; Hund. Schlecht definierte dermale und subkutane Masse vermischt sich allmählich mit der angrenzenden Dermis und Subcutis. Die Zellularität ist an der Peripherie der Masse höher als in der Mitte, wo dicke Kollagenfasern vorhanden sind. ER. Stange = 500 µm.

Abb. 2. Keloidales Fibrom; Hund. Der Tumor ist gut abgegrenzt. Zufällig verteilte Ströme dicker hyalinisierter Kollagenfasern sind von Bündeln fusiformer Zellen umgeben. ER. Stange = 100 µm.

Keloidale Fibrosarkome waren invasive knotige subkutane Tumoren. Histologisch bestand der oberflächliche Teil von zwei dieser Tumoren aus einem schlecht definierten Bereich, der von einem keloidalen Fibrom nicht zu unterscheiden war. Der tiefe Teil dieser beiden Tumoren und die Gesamtheit des dritten Tumors bestanden aus dicht gepackten, ineinander verschlungenen Faszikeln fusiformer Zellen, die von einer kleinen Menge fibrovaskulären Stromas getragen wurden, in dem einige Adipozyten und einige dicke hyalinisierte Kollagenfasern eingeschlossen waren. Neoplastische Zellen hatten undeutliche Zellgrenzen und eine moderate Menge an blassem amphophilem Zytoplasma. Ihr Kern war zentral, länglich und normochromatisch mit einem kleinen basophilen Nukleolus. Anisokaryose und Anisozytose waren mild. Der mitotische Index war niedrig, mit einer oder zwei Mitosen pro 10 Hochleistungsfelder in allen drei Fibrosarkomen.

Alle Stromazellen von keloidalen Fibromen und Fibrosarkomen waren stark positiv für Vimentin. Immunhistochemie für CD18 identifizierte zwei Populationen unter diesen Zellen: CD18-negative Zellen, die als Fibroblasten interpretiert wurden, und CD18-positive Zellen, die als Makrophagen interpretiert wurden. Fibroblasten überwogen in allen keloidalen Fibromen, während Makrophagen in 13 von 17 Läsionen vorhanden waren und etwa 1-40% der Zellen ausmachten (Abb. 3,4). Makrophagen waren in allen keloidalen Fibromen vorhanden, obwohl sie in der Nähe von hyalinisierten Kollagenfasern zahlreicher waren. Makrophagen machten etwa 10%, 20% und 40% der Zellen der keloidalen Fibrosarkome aus. Alle Stromazellen von Keloidfibromen und Keloidfibrosarkomen waren aktinnegativ für glatte Muskeln.

Abb. 3. Keloidales Fibrom; Hund. Zytoplasma von etwa 40% der Zellen ist positiv für CD18. Diese Zellen werden als Makrophagen interpretiert. Verbleibende Zellen werden als Fibroblasten interpretiert. Avidin-Biotin-Komplex / Diaminobenzidin-Peroxidase, Mayers Hämatoxylin-Gegenfärbung. Stange = 50 µm.

Abb. 4. Keloidales Fibrosarkom; Hund. Der größte Teil des Tumors besteht aus verwobenen Faszikeln von Fibroblasten. Einige dicke Kollagenfasern verbleiben im Tumor. ER. Stange = 200 µm.

Follow-up war für fünf keloidale Fibrome verfügbar. Es gab keine Hinweise auf ein Rezidiv, zusätzliches keloidales Fibrom oder Metastasen 6-9 Monate (○ = 7,3 Monate) nach der Exzision. Die Hunde mit keloidalen Fibrosarkomen wurden zur Nachsorge verloren.

Keloidale Fibrome wurden bei Hunden von Goldschmidt und Shofer kurz beschrieben.6 Nach unserer Erfahrung sind diese keloidalen Läsionen bei Hunden ungewöhnlich und andere Tierarten sind nicht betroffen. Die relative Seltenheit von Keloidläsionen bei Tieren steht im Gegensatz zum häufigen Auftreten von Keloidläsionen (Keloide und hyperplastische Narben) beim Menschen.5,20 Beim Menschen entwickeln sich keloidale Läsionen bevorzugt an Stellen mit Trauma oder hoher Hautspannung.20 Das Vorhandensein von Makrophagen in den meisten keloidalen Tumoren legt nahe, dass sich keloidale Fibrome und Fibrosarkome bei Hunden wie beim Menschen sekundär zu Gewebeverletzungen entwickeln und eher eine reaktive entzündliche Läsion als ein echtes Neoplasma darstellen können.

Die Ergebnisse dieser Studie legen auch nahe, dass Fibrosarkome aus keloidalen Fibromen entstehen können, eine Beobachtung, die auch bei Keloiden des Menschen berichtet wurde.9 Die maligne Transformation entzündlicher Läsionen ist bei Katzen4,11 und Nagetieren3 relativ häufig, bei hunden13 und beim Menschen jedoch offenbar seltener.2 Die maligne Transformation entzündlicher Läsionen im Zusammenhang mit Fremdkörpern wurde ausführlich an Labortieren untersucht.3 Diese Transformation wurde einer positiven Selektion proliferierender mesenchymaler Zellen in hypoxischen chronischen Entzündungsläsionen zugeschrieben.3 Keloidale Läsionen bei Hunden stellen wahrscheinlich die adäquate hypoxische Mikroumgebung für die maligne Transformation von Fibrozyten bereit, da die Vaskularisierung dieser Läsionen spärlich ist.

Hyalinisierte Kollagenfasern sind ein charakteristisches Merkmal von Keloidtumoren bei Hunden und von Keloiden und hypertrophen Narben beim Menschen. Keloidale Fibrome bei Hunden unterscheiden sich jedoch von Keloiden beim Menschen dadurch, dass sie sich nicht über die Hautoberfläche erstrecken.5,16 Keloidale Läsionen bei Hunden unterscheiden sich von hypertrophen Narben auch dadurch, dass sie mehr hyalinisierte Kollagenfasern enthalten und keine linearen Läsionen an der Stelle der vorherigen Operation sind.1,5 Somit ähneln Keloidläsionen bei Hunden histologisch Keloiden und hypertrophen Narben beim Menschen, unterscheiden sich jedoch von diesen.

Andere Differentialdiagnosen für knotige Hautläsionen mit dicken Kollagenfasern beim Menschen umfassen Dermatofibrome22 und sklerotische Fibrome.14,17,18 Dermatofibrome unterscheiden sich von keloidalen Fibromen dadurch, dass Kollagenfasern verdickt, aber nicht hyalinisiert22 und dass die darüber liegende Epidermis deutlich hyperplastisch ist.8 Sklerotische Fibrome zeichnen sich dadurch aus, dass Kollagenfasern ein storiformes Muster haben14,17,18 Das wird bei keloidalen Tumoren des Hundes nicht beobachtet. Das keloidale Fibrom unterscheidet sich von allen anderen kollagenreichen knotigen Hautläsionen des Hundes, einschließlich knotiger Dermatofibrose, kollagener Hamartome, Dermatofibrom, fibroadnexalem Hamartom und Hautfibrom, dadurch, dass es das einzige ist, das prominente dicke hyalinisierte Kollagenfasern aufweist.

Histologische und immunhistochemische Merkmale des vorherrschenden Zelltyps keloidaler Läsionen stimmen mit denen von Fibroblasten überein. Diese Zellen färbten sich nicht für glattes Muskelaktin, was darauf hindeutet, dass sie keine Myofibroblasten sind, die der Hauptzelltyp in Keloids10 und in hypertrophen Narben sind.15 Allerdings exprimieren nicht alle Myofibroblasten glattes Muskelaktin.19 Die elektronenmikroskopische Untersuchung von Keloidtumoren kann helfen, die zelluläre Komponente dieser Läsionen zu kategorisieren.

Die Epidemiologien von keloidalen Tumoren bei Hunden und keloidalen Läsionen beim Menschen unterscheiden sich. Männliche Hunde waren häufiger von keloidalen Tumoren betroffen als weibliche, während keloidale Läsionen beim Menschen überwiegend Frauen betreffen.1 Bei Hunden mit keloidalen Tumoren gibt es keine Altersüberwiegung, während keloidale Läsionen vorwiegend bei jungen erwachsenen Menschen auftreten.1 Diese epidemiologischen Unterschiede legen ferner nahe, dass keloidale Tumoren bei Hunden nicht das genaue Gegenstück zu keloidalen Läsionen beim Menschen sind.

Keloidale Läsionen bei Hunden weisen ausgeprägte histologische Merkmale auf. Eine mögliche maligne Transformation von keloidalen Fibromen bei Hunden in Fibrosarkome erfordert eine spezifische Diagnose und eine weitgehende Exzision dieser Läsionen. Die Überwachung von mehr Fällen über einen längeren Zeitraum ist erforderlich, um das klinische Verhalten von keloidalen Tumoren bei Hunden besser zu charakterisieren.