El bromodominio y extraterrestre (BET) es un dominio proteico que reconoce residuos de lisina acetilados, como los de las colas N-terminales de las histonas. Este reconocimiento es a menudo un requisito previo para la asociación proteína-histona, la remodelación de la cromatina y la transcripción de genes. El papel de las proteínas BET en la regulación de la respuesta de los genes de citoquinas inflamatorias a través de la traducción de las marcas de histonas es poco conocido.
Dado que el estado inflamatorio de la APC es crítico para determinar la activación de las células T versus la tolerancia a las células T y que las modificaciones epigenéticas de genes específicos en la APC juegan un papel clave en este proceso, recientemente determinamos las consecuencias funcionales de inhibir la BET en los APC.
En primer lugar, evaluamos los efectos de JQ 1, un inhibidor selectivo de bromodominio BET de molécula pequeña sobre la función de APC y su regulación de la respuesta de las células T CD4+ específicas de antígenos. El tratamiento in vitro de macrófagos inducidos por el peritoneo (MEP) o células dendríticas derivadas de la médula ósea (CDs) con concentraciones crecientes de JQ 1 produjo una disminución de la expresión y la producción de proteínas de la citocina antiinflamatoria IL-10 e IL-6 en respuesta a la estimulación del SLP. A la concentración utilizada, JQ 1 no afectó a la viabilidad de los APC tratados. En segundo lugar, el análisis de la expresión de moléculas de clase MHC y moléculas coestimuladoras reveló una disminución de la expresión de la molécula tolerogénica PDL1 en los APC tratados con JQ 1 en comparación con los APC no tratados. En tercer lugar, evaluamos la capacidad de los CPA tratados con JQ 1 para presentar antígenos afines a linfocitos T CD4+ específicos de antígenos no tratados o tolerantes. Encontramos que el tratamiento de PEM o DC con JQ 1 mejoró sus capacidades de presentación de antígenos, lo que condujo a un cebado efectivo de células T CD4+ naïve confirmado por su mayor producción de IL-2 e IFN-gamma en respuesta al antígeno cognado. Más importante aún, los APC tratados con JQ 1 fueron capaces de restaurar la capacidad de respuesta de las células T CD4+ tolerantes aisladas de huéspedes portadores de linfoma.
En conjunto, hemos encontrado que los APC tratados con el inhibidor específico de Bromodominio JQ 1 son más inflamatorios, muestran una menor expresión de la molécula inmunosupresora PDL1 y, lo que es más importante, son capaces de restaurar la respuesta de las células T tolerantes. Por lo tanto, nuestros estudios han revelado un efecto inmunológico previamente desconocido de los inhibidores de la BET y han ampliado su alcance clínico como coadyuvantes prometedores en la inmunoterapia contra el cáncer.
No hay conflictos de intereses relevantes que declarar.
