Mutación K103N en Terapia Antirretroviral-Pacientes Africanos No tratados previamente Infectados por el VIH Tipo 1

Resumen

La mayor parte de la información sobre la secuenciación genética y la susceptibilidad a los medicamentos del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) se deriva del estudio del subtipo B del VIH-1. En todo el mundo, la mayoría de las personas infectadas por el VIH-1 están infectadas en los países en desarrollo. Reportamos 3 casos de inmigrantes africanos no tratados previamente con antirretrovirales infectados con cepas del VIH-1 que poseen la mutación K103N en el gen de la transcriptasa inversa, que confiere resistencia de alto nivel a todos los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos.

El panel de la Sociedad Internacional del SIDA en los Estados Unidos y el Grupo de Trabajo del Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos recomiendan realizar pruebas a ciertas personas para detectar cepas de VIH-1 resistentes a los medicamentos a fin de orientar la elección de nuevos regímenes. Estos incluyen a las personas en las que el tratamiento ha fracasado, las mujeres embarazadas (para prevenir la transmisión de madre a hijo), las personas con infección aguda o recién adquirida por el VIH-1 antes de iniciar el tratamiento y las personas en regiones donde la duración de la infección es incierta, pero la prevalencia esperada de resistencia a los medicamentos es >5%. Sin embargo, la decisión de ordenar pruebas de resistencia para otros pacientes no tratados previamente con terapia antirretroviral (TAR) con infección por VIH—1 establecida se ha dejado a discreción del médico tratante. En las zonas con tasas significativas de resistencia a la terapia antirretroviral y en los casos en que la probabilidad de transmisión de virus resistentes a los medicamentos es alta, se recomienda la realización de pruebas de resistencia. Las pruebas de resistencia a la terapia antirretroviral no se realizan de forma rutinaria en los países en desarrollo, pero hay pruebas de que existen mutaciones resistentes a los medicamentos y polimorfismos secundarios asociados con la resistencia a los medicamentos antirretrovirales en pacientes sin tratamiento antirretroviral en África subsahariana . Describimos a 3 visitantes africanos o inmigrantes infectados por el VIH-1, sin tratamiento antirretroviral previo, con la mutación K103N relacionada con el inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (ITINN) en el gen de la transcriptasa inversa (RT), que fueron vistos en un período de 3 meses en nuestro centro médico (Centro Médico del Condado de Hennepin; Minneapolis). Hasta donde sabemos, esto no ha sido reportado previamente en los Estados Unidos.

Informes de casos. La paciente 1 era una mujer de 45 años de Kenya que emigró a los Estados Unidos, 6 meses antes de recibir el diagnóstico de infección por el VIH-1. Tenía antecedentes de vulvovaginitis recurrente que la llevaron a buscar una evaluación. Recibió un diagnóstico de infección por el virus del herpes simple genital tipo 2, y los resultados de una prueba de VIH-1 realizada en la visita fueron positivos. Informó que había tenido 2 parejas sexuales de por vida, ambas de las cuales aún vivían en Kenia. Se asumió que las relaciones heterosexuales eran su vía de adquisición del VIH-1, porque no informó de antecedentes de uso de drogas inyectables o transfusiones de sangre. Negó cualquier exposición previa al ARTE. La secuenciación genética del aislado del VIH-1 detectó la mutación K103N, y el aislado viral se agrupó con la cepa del VIH-1 CRF01_AE. Sobre la base de estos resultados y del estado clínico del paciente 1, se inició el tratamiento antirretroviral con un régimen ahorrador de ITINNS de tenofovir, lopinavir/ritonavir y lamivudina/zidovudina. La paciente 1 respondió al tratamiento, y su carga de ARN del VIH-1 más reciente y su recuento de células T CD4+, medido 1 año después del inicio del tratamiento, fueron 50 copias/ml y 436 células/mm3, respectivamente (tabla 1).

Los pacientes 2 y 3 eran un hombre de 42 años y su esposa de 42 años, respectivamente. Ambos eran también de Kenya y recibieron diagnósticos de infección por el VIH-1 durante unas vacaciones en los Estados Unidos. Los pacientes 2 y 3 fueron evaluados después de que su hija pequeña recibiera un diagnóstico de SIDA durante la hospitalización por neumonía. El paciente 2 recibió diagnósticos de sarcoma de Kaposi y tuberculosis pulmonar activa, mientras que el paciente 3 estaba asintomático. Ambos habían vivido en Kenya toda su vida y desconocían su estado de infección por el VIH-1. Ambos negaron cualquier exposición conocida al ARTE. Se detectó la mutación K103N en el gen RT para ambos pacientes y se recuperaron aislados de cada paciente agrupados con virus del subtipo A (tabla 2 y figura 1). Se inició terapia antirretroviral con un régimen ahorrador de INNTI de tenofovir, lopinavir/ritonavir y lamivudina/zidovudina en ambos pacientes, que respondieron bien al tratamiento (tabla 1).

Discusión. Entre las 4 clases de antirretrovirales, la prevalencia de resistencia a los medicamentos en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo es a menudo más alta para los INNTIs . En los Estados Unidos, se han observado tasas de resistencia primaria a ITINNS de hasta 16% en ciertas poblaciones . El treinta y tres por ciento de los pacientes expuestos a monoterapia con nevirapina en un estudio estadounidense desarrollaron la mutación K103N . Una dosis única de nevirapina (200 mg) para la prevención de la transmisión maternoinfantil del VIH-1 se está utilizando cada vez más en muchas partes de África y se ha asociado con el desarrollo de resistencia a los INNTIs, incluida la debida a la mutación K103N . Se ha sugerido que, en mujeres embarazadas que reciben nevirapina en dosis única, este medicamento inhibe rápidamente las cepas susceptibles al tratamiento antirretroviral, lo que permite la selección de las cepas de VIH-1 de fondo resistentes a los medicamentos . Esto puede verse facilitado por la alta carga viral y el bajo recuento de células T CD4+, así como por la larga semivida de nevirapina. La mutación K103N es la mutación de resistencia principal observada con INNTIs, y confiere resistencia a todos los fármacos de esta clase . Aunque originalmente se identificó en pacientes africanos expuestos a ART , que sepamos, esta mutación de resistencia no se ha reportado previamente en pacientes africanos sin tratamiento antirretroviral tratados en los Estados Unidos.

Existen varias explicaciones posibles para la detección de la mutación K103N en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo. Se han notificado variaciones genéticas en el gen pol del VIH-1 sin exposición a la terapia antirretroviral en posiciones asociadas con resistencia a los medicamentos . Se seleccionan mutaciones primarias bien caracterizadas en posiciones de resistencia a los medicamentos en virus bajo presión farmacológica, pero también se han identificado sustituciones secundarias de aminoácidos menos caracterizadas que surgen con la terapia farmacológica . Algunos de estos son polimorfismos (es decir, ocurren en >1% de los aislados de pacientes no tratados) y no están tan fuertemente asociados con la resistencia a los medicamentos. Estas variantes pueden existir como poblaciones virales predominantes o minoritarias antes de la introducción de la terapia antirretroviral, pero pueden surgir aún más durante la terapia y podrían contribuir al fracaso del tratamiento .

La mayor parte de nuestro conocimiento sobre la resistencia a los medicamentos en el VIH-1 se deriva del estudio del subtipo B, mientras que la mayoría de las personas en África con infección por VIH-1 están infectadas con subtipos no B ; la diferencia entre el gen env de los subtipos no B y el del subtipo B es de 3 30% . Hay datos emergentes de que, aunque las cepas de VIH—1 no del subtipo B presentan en gran medida mutaciones de resistencia a los medicamentos ya reconocidas en el subtipo B, existen polimorfismos únicos no del subtipo B, algunos de los cuales ocurren en posiciones de resistencia a los medicamentos, y pueden afectar el posible tratamiento antirretroviral .

Puede haber algunas mutaciones relacionadas con el tratamiento únicas en subtipos, lo que sugiere que las vías de resistencia a los medicamentos pueden diferir entre los subtipos. En un estudio del subtipo C del VIH-1 en Botswana, Bollyky et al. demostró que se encontraron mutaciones específicas del subtipo C previamente conocidas por estar asociadas con resistencia a medicamentos en ciertas posiciones de proteasa en una proporción significativa de pacientes sin tratamiento previo. Esto plantea la cuestión de ciertos patrones de resistencia que se desarrollan más rápidamente en ciertos subtipos no B. En su estudio del virus del subtipo C en Etiopía, Loemba et al. también sugirió que puede haber una diferencia en la tasa de desarrollo de resistencia en ciertos subtipos no B que se ve facilitada por polimorfismos preexistentes. El hecho de que nuestros 3 pacientes estuvieran infectados con el subtipo A o AE plantea la posibilidad de que se produzca un polimorfismo K103N en un grado significativo en ciertas poblaciones infectadas por el VIH—1 no tipo B, lo que podría comprometer la respuesta a las TAR basadas en ITINNS.

No se sabe si nuestros pacientes estaban infectados con cepas ya resistentes a los INNTIs o con cepas con polimorfismos de novo en posiciones resistentes a medicamentos. No eran conscientes de su exposición al VIH-1 y no sabían cuándo estaban infectados. Debido a su nivel de inmunosupresión (utilizando el recuento de células T CD4+ como marcador sustituto), es probable que estuvieran infectadas al menos hace varios años y que la paciente 3 hubiera estado infectada durante >6-8 años (según la edad de su hija, que había recibido un diagnóstico de SIDA). El período de tiempo es anterior al uso generalizado de nevirapina en mujeres embarazadas en África, que comenzó aproximadamente en 1999.

Debido al aumento de la emigración de africanos a países desarrollados, es importante que los profesionales de la salud en el mundo occidental que tratan a pacientes con infección por el VIH-1 noten la posibilidad de resistencia a los medicamentos en estos pacientes, que a menudo provienen de regiones de escasos recursos con acceso limitado a la terapia antirretroviral. Nuestra experiencia subraya el papel potencial de las pruebas de resistencia antes del uso de TAR que contienen INNTIs y, potencialmente, medicamentos de otras clases, incluso para pacientes de regiones donde hay poco o ningún uso de TAR. Aunque el estado de resistencia genotípica no se correlaciona necesariamente con la respuesta clínica a la terapia, esta información puede ser cada vez más importante con la introducción y administración de la terapia antirretroviral en los países en desarrollo y con la emigración y el viaje de personas infectadas por el VIH-1 a países desarrollados. Para los 3 pacientes descritos en este artículo, la identificación del patrón de resistencia basal afectó la elección de la terapia antirretroviral inicial y probablemente contribuyó a la supresión exitosa de la viremia.

agradecimientos

Agradecemos a David Katzenstein, División de Enfermedades Infecciosas y Centro de Investigación del SIDA de la Universidad de Stanford (Palo Alto, CA), por su valiosa asistencia.

Conflicto de intereses. Todos los autores: No conflict.