Bromodomaiini ja ekstraterminaali (BET) on proteiinidomaani, joka tunnistaa asetyloituneita lysiinijäämiä, kuten histonien n-terminaalisissa hännissä. Tämä tunnistaminen on usein edellytys proteiinin ja histonin assosiaatiolle, kromatiinin remodelaatiolle ja geenien transkriptiolle. BET-proteiinien rooli tulehduksellisten sytokiinigeenien vasteen säätelyssä histonimerkkien translaation kautta tunnetaan huonosti.
koska APC: n tulehdustila on kriittinen T-solujen aktivaation ja T-solujen toleranssin määrittämisessä ja koska APC: n tiettyjen geenien epigeneettisillä muutoksilla on keskeinen rooli tässä prosessissa, määritimme äskettäin APC: n BET: n estämisen toiminnalliset seuraukset.
ensin arvioimme selektiivisen pienimolekyylisen BET bromodomaiinin estäjän JQ 1: n vaikutuksia APC: n toimintaan ja sen antigeenispesifisen CD4+ T-solujen vasteen säätelyyn. Vatsakalvontakaisten makrofagien (PEM) tai luuytimestä johdettujen dendriittisolujen (DCS) in vitro-hoito kohonneilla JQ 1-pitoisuuksilla johti tulehdusta ehkäisevän sytokiinin IL-10: n ja IL-6: n ilmentymisen ja proteiinintuotannon vähenemiseen LPS-stimulaation seurauksena. Käytettynä pitoisuutena JQ 1 ei vaikuttanut käsiteltyjen APCs: ien elinkelpoisuuteen. Toiseksi MHC-luokan molekyylien ja co-stimulatoristen molekyylien ilmentymisen analyysi paljasti tolerogeenisen pdl1-molekyylin ilmentymisen vähentyneen JQ 1-käsitellyissä APCs: issä verrattuna käsittelemättömiin APCs: iin. Kolmanneksi arvioimme JQ 1-käsitellyn APCs: n kykyä esittää kognaatti-antigeenia naiiveille tai siedettäville antigeenispesifisille CD4+ T-soluille. Havaitsimme, että PEM: n tai DC: n käsittely JQ 1: llä paransi niiden antigeenin esittelykykyä, mikä johti naiivien CD4+ T-solujen tehokkaaseen pohjustamiseen, mikä vahvistettiin lisäämällä IL-2: n ja IFN-gamman tuotantoa vastauksena kognaattiantigeeniin. Vielä tärkeämpää, JQ 1-käsitellyt APCs pystyivät palauttamaan siedettävien CD4+ T-solujen reagointikykyä eristettiin lymfoomaa kantavia isäntiä.
yhdessä olemme havainneet, että Bromodomiinispesifisellä inhibiittorilla JQ 1 käsitellyt APC-yhdisteet ovat tulehduksellisempia, ne ilmentävät vähemmän immunosuppressiivista molekyyliä PDL1 ja mikä tärkeintä, ne kykenevät palauttamaan siedettävien T-solujen reagointikyvyn. Siksi tutkimuksissamme on paljastettu aiemmin tuntematon bet-estäjien immunologinen vaikutus ja laajennettu niiden kliinistä soveltamisalaa lupaavina adjuvantteina syövän immunoterapiassa.
ei relevantteja eturistiriitoja ilmoitettavaksi.
