K103n-mutaatio antiretroviraalista hoitoa Saamattomilla Afrikkalaispotilailla, joilla on HIV-tyyppi 1

Abstrakti

suurin osa ihmisen immuunikatoviruksen tyypin 1 (HIV-1) geneettisestä sekvensoinnista ja lääkealttiudesta on peräisin HIV—1: n alatyyppiä B koskevasta tutkimuksesta.ei-alatyypin B-viruksilla ja elävät kehitysmaissa. Raportoimme 3 tapausta, joissa aiemmin antiretroviruslääkitystä saamattomat afrikkalaiset maahanmuuttajat ovat saaneet tartunnan HIV-1-kannoista, joilla on käänteiskopioijaentsyymigeenin k103n-mutaatio, joka antaa korkean tason resistenssin kaikille ei-nukleosidisille käänteiskopioijaentsyymin estäjille.

International AIDS Society—USA panel ja US Public Health Service Task Force suosittelevat tiettyjen henkilöiden testaamista HIV-1: n lääkeresistenttien kantojen varalta uuden hoito-ohjelman valinnassa. Näitä ovat henkilöt, joilla hoito ei ole tehonnut, raskaana olevat naiset (äidistä lapseen tarttumisen estämiseksi), henkilöt, joilla on akuutti tai äskettäin hankittu HIV-1-infektio ennen hoidon aloittamista, ja henkilöt alueilla, joilla infektion kestosta ei ole varmuutta, mutta lääkeresistenssin odotettu esiintyvyys on >5%. Hoitavan lääkärin harkintaan on kuitenkin jätetty resistenssitestien määrääminen muille ANTIRETROVIRAALIHOIDOLLE (ART), jotka eivät ole aiemmin saaneet HIV—1-infektiota. Alueilla, joilla esiintyy merkittäviä määriä taiteen resistenssiä, ja tapauksissa, joissa lääkkeille vastustuskykyisen viruksen tarttumisen todennäköisyys on suuri, suositellaan resistenssitestausta. TAIDERESISTENSSITESTEJÄ ei suoriteta rutiininomaisesti kehitysmaissa, mutta on näyttöä siitä, että antiretroviraaliseen lääkeresistenssiin liittyviä lääkkeille resistenttejä mutaatioita ja sekundaarisia polymorfismeja esiintyy potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet TAIDERESISTENSSIÄ Saharan eteläpuolisessa Afrikassa . Kuvaamme 3 ART-naiivi, HIV-1-tartunnan Afrikkalainen kävijöitä ja / tai maahanmuuttajia, joilla ei ole nonnukleoside käänteiskopioijaentsyymin estäjä (NNRTI) liittyvä k103n mutaatio käänteiskopioijaentsyymin (RT) geeni, jotka nähtiin 3 kuukauden aikana meidän medical center (Hennepin County Medical Center; Minneapolis). Tietääksemme tästä ei ole aiemmin uutisoitu Yhdysvalloissa.

tapauskertomukset. Potilas 1 oli 45-vuotias kenialainen nainen, joka muutti Yhdysvaltoihin ∼6 kuukautta ennen HIV-1-infektion saamista. Hänellä oli ollut toistuva vulvovaginiitti, joka sai hänet hakeutumaan arviointiin. Hän sai diagnoosin genitaaliherpes simplex-viruksen tyypin 2 infektiosta, ja käynnillä tehdyn HIV-1-testin tulokset olivat positiivisia. Hän kertoi saaneensa 2 elinikäistä seksikumppania, jotka molemmat asuivat edelleen Keniassa. Heteroseksuaalisen yhdynnän oletettiin olleen hänen HIV-1: n hankkimisreittinsä, koska hän ei kertonut aiemmin käyttäneensä ruiskeena huumeita tai tehneensä verensiirtoja. Hän kiisti olleensa aiemmin esillä taiteessa. HIV-1-isolaatin geneettisessä sekvensoinnissa havaittiin k103n-mutaatio, ja virus-isolaatti ryhmittyi CRF01_AE HIV-1-kannan kanssa. Näiden tulosten ja potilaan 1 kliinisen tilan perusteella aloitettiin avusteisten KÄÄNTEISKOPIOIJAENTSYYMIEN käyttö tenofoviirin, lopinaviirin/ritonaviirin ja lamivudiinin/tsidovudiinin kanssa NNRTI: tä säästäen. Potilaalla 1 todettiin hoitovaste, ja hänen viimeisin HIV-1 RNA-määränsä 1 vuoden kuluttua hoidon aloittamisesta oli <50 kopiota/mL ja CD4+ T-solumääränsä vastaavasti 436 solua/mm3 (taulukko 1).

potilaat 2 ja 3 olivat 42-vuotias mies ja hänen 42-vuotias vaimonsa. Molemmat olivat myös Keniasta ja saivat HIV-1-tartuntadiagnoosin lomamatkalla Yhdysvaltoihin. Potilaat 2 ja 3 arvioitiin sen jälkeen, kun heidän nuori tyttärensä sai AIDS-diagnoosin sairaalahoidossa keuhkokuumeen vuoksi. Potilas 2 sai Kaposin sarkooman ja aktiivisen keuhkotuberkuloosin diagnoosit, kun taas potilas 3 oli oireeton. He olivat molemmat asuneet Keniassa koko ikänsä, eivätkä kumpikaan tienneet HIV-1-tartunnastaan. Molemmat kiistivät tiettävästi altistuneensa taiteelle. KÄÄNTEISKOPIOIJAENTSYYMIGEENIN k103n-mutaatio havaittiin molemmilla potilailla, ja isolaatit otettiin talteen jokaiselta potilaalta, johon oli ryhmitelty a-alatyypin virus (taulukko 2 ja kuva 1). Avusteiset KÄÄNTEISKOPIOIJAENTSYYMIT, jotka eivät säästäneet tenofoviiria, lopinaviiria/ritonaviiria ja lamivudiinia/tsidovudiinia, aloitettiin molemmilla potilailla, ja he vastasivat hyvin hoitoon (taulukko 1).

Keskustelu. Neljästä antiretroviraaliluokasta resistenssin esiintyvyys on usein suurin potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviruslääkkeitä . Yhdysvalloissa primaarista NNRTI-resistenssiä on havaittu tietyissä populaatioissa jopa 16%. Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa 33 prosentille potilaista, jotka altistuivat monoterapialle nevirapiinilla, kehittyi k103n-mutaatio . Nevirapiinin kerta-annos (200 mg) HIV-1: n äidistä lapseen tarttumisen estämiseen on lisääntyvässä määrin käytössä monissa osissa Afrikkaa, ja se on yhdistetty resistenssin kehittymiseen NNRTI-lääkkeille, mukaan lukien K103N-mutaation aiheuttama resistenssi . On ehdotettu, että raskaana oleville naisille, jotka saavat kerta-annoksena nevirapiinia, tämä lääke estää nopeasti ART: lle herkkiä kantoja, mikä mahdollistaa lääkkeille resistenttien HIV-1-kantojen valinnan . Tätä voivat helpottaa korkea viruskuorma ja alhainen CD4+ T-solujen määrä sekä nevirapiinin pitkä puoliintumisaika. K103n-mutaatio on tärkein NNRTI-lääkkeillä havaittu resistenssimutaatio, ja se antaa resistenssin kaikille tämän luokan lääkkeille . Vaikka se on alun perin tunnistettu Afrikkalaispotilailla , jotka ovat altistuneet taiteelle, tietojemme mukaan tätä resistenssimutaatiota ei ole aiemmin raportoitu Afrikkalaispotilailla, joita ei ole aiemmin hoidettu taiteella Yhdysvalloissa.

K103N-mutaation toteamiselle aiemmin hoitamattomilla potilailla on useita mahdollisia selityksiä. HIV-1 pol-geenin geneettisiä vaihteluita ilman altistusta ART: lle lääkeresistenssiin liittyvissä asennoissa on raportoitu . Hyvin luonnehditut primaarimutaatiot lääkeaineresistenssiasennoissa on valittu viruksiin lääkepaineessa, mutta myös vähemmän luonnehdittuja sekundaarisia aminohapposubstituutioita, joita syntyy lääkehoidon yhteydessä, on tunnistettu . Jotkut näistä ovat polymorfismeja (ts.niitä esiintyy >1%: lla hoitamattomien potilaiden isolaateista), eivätkä ne liity yhtä voimakkaasti lääkeresistenssiin. Nämä variantit voivat esiintyä vallitsevina tai vähemmistönä viruspopulaatioina ennen ART-hoidon aloittamista, mutta ne voivat ilmaantua edelleen hoidon aikana ja voivat osaltaan vaikuttaa hoidon epäonnistumiseen .

suurin osa tiedoistamme HIV-1: n lääkeresistenssistä on peräisin B-alatyypin tutkimuksesta, kun taas suurin osa afrikkalaisista HIV-1—tartunnan saaneista on tarttunut muihin kuin B-alatyyppeihin ; ero ei-B-alatyypin env-geenin ja B-alatyypin välillä on ∼30% . On saatu uutta tietoa siitä, että vaikka ei—alatyypin B HIV-1-kannoissa esiintyy suurelta osin lääkkeille vastustuskykyisiä mutaatioita, jotka on jo tunnistettu alatyypissä B, on olemassa ainutlaatuisia ei—alatyypin B polymorfioita—joista osa esiintyy lääkeresistenssissä-ja ne voivat vaikuttaa mahdolliseen antiretroviraaliseen hoitoon .

saattaa esiintyä joitakin alatyypin yksilöllisiä, hoitoon liittyviä mutaatioita, mikä viittaa siihen, että lääkeresistenssin reitit voivat vaihdella alatyyppien välillä. Botswanassa tehdyssä HIV-1-alatyypin C tutkimuksessa Bollyky et al. on osoitettu, että merkittävällä osalla potilaista, jotka eivät olleet aiemmin saaneet lääkkeitä, havaittiin C-alatyypille spesifisiä mutaatioita, joiden aiemmin tiedettiin liittyvän lääkeresistenssiin tietyissä proteaasipaikoissa. Tämä herättää kysymyksen siitä, että tietyt resistanssikuviot kehittyvät nopeammin tietyissä Ei-B-alatyypeissä . C-alatyypin tutkimuksessa Etiopiassa Loemba et al. on myös esitetty, että resistenssin kehittymisnopeudessa voi olla eroja tietyissä Ei-B-alatyypeissä, joita edeltävät polymorfismit helpottavat. Se, että 3 potilaamme saivat A—tai AE-alatyypin tartunnan, herättää mahdollisuuden, että k103n—polymorfismi voi esiintyä merkittävässä määrin tietyissä Ei-B-tyypin HIV-1-tartunnan saaneissa populaatioissa, mikä saattaa vaarantaa NNRTI-pohjaisen ART: n vasteen.

ei tiedetä, oliko potilaillamme jo NNRTI-lääkkeille resistenttejä kantoja vai kantoja, joilla oli de novo polymorfismeja lääkkeille resistenteissä asemissa. He eivät olleet tietoisia altistumisestaan HIV-1: lle eivätkä tienneet, milloin he olivat saaneet tartunnan. Immuunisuppression tason vuoksi (käyttämällä CD4+ T-solujen määrää sijaismarkkerina) on todennäköistä, että he saivat tartunnan ainakin useita vuosia sitten ja että potilas 3 oli saanut tartunnan >6-8 vuotta (AIDS-diagnoosin saaneen tyttären iän perusteella). Aikajänne edeltää nevirapiinin laajaa käyttöä raskaana olevilla naisilla Afrikassa, joka alkoi noin vuonna 1999.

koska afrikkalaisten maastamuutto on lisääntynyt kehittyneisiin maihin, on tärkeää, että HIV-1-infektiopotilaita hoitavat länsimaalaiset terveydenhuollon ammattilaiset panevat merkille lääkeresistenssin mahdollisuuden näillä potilailla, jotka ovat usein resurssiköyhiltä alueilta, joilla antiretroviraalinen hoito on rajoitettua. Kokemuksemme korostaa resistenssitestauksen mahdollista merkitystä ennen sellaisten taiteen käyttöä, jotka sisältävät NNRTI-lääkkeitä ja mahdollisesti muiden luokkien lääkkeitä, myös sellaisille potilaille, jotka ovat kotoisin alueilta, joilla taidetta käytetään vain vähän tai ei lainkaan. Vaikka genotyyppiresistenssi ei välttämättä korreloi kliinisen hoitovasteen kanssa, tällaiset tiedot voivat tulla yhä tärkeämmiksi, kun taidetta aletaan ottaa käyttöön ja antaa kehitysmaissa ja kun HIV-1—tartunnan saaneet muuttavat ja matkustavat kehittyneisiin maihin. Kaikilla 3: lla tässä artikkelissa kuvatulla potilaalla alkuresistenssimallin tunnistaminen vaikutti ALKURAAKA-aineen valintaan ja todennäköisesti edesauttoi viremian onnistunutta tukahduttamista.

kiitokset

Kiitämme David Katzensteinia Stanfordin yliopiston tartuntatautien ja AIDS-tutkimuksen keskuksesta (Palo Alto, CA) hänen arvokkaasta avustaan.

eturistiriita. Kaikki kirjoittajat: ei konfliktia.