Bromodomaine et l’extraterminal (BET) est un domaine protéique qui reconnaît les résidus de lysine acétylés tels que ceux sur les queues N-terminales des histones. Cette reconnaissance est souvent une condition préalable à l’association protéine-histone, au remodelage de la chromatine et à la transcription des gènes. Le rôle des protéines BET dans la régulation de la réponse des gènes de cytokines inflammatoires par la traduction des marques d’histones est mal compris.
Étant donné que le statut inflammatoire de l’APC est essentiel pour déterminer l’activation des lymphocytes T par rapport à la tolérance des lymphocytes T et que les modifications épigénétiques de gènes spécifiques de l’APC jouent un rôle clé dans ce processus, nous avons récemment déterminé les conséquences fonctionnelles de l’inhibition du BET dans les APC.
Tout d’abord, nous avons évalué les effets de JQ 1, un inhibiteur sélectif du bromodomaïne BET à petites molécules sur la fonction de l’APC et sa régulation de la réponse des lymphocytes T CD4+ spécifiques à l’antigène. Le traitement in vitro des macrophages provoqués par le péritonéal (MEP) ou des cellules dendritiques dérivées de la moelle osseuse (CDD) avec des concentrations croissantes de JQ 1 a entraîné une diminution de l’expression et de la production protéique des cytokines anti-inflammatoires IL-10 et IL-6 en réponse à la stimulation du LPS. À la concentration utilisée, JQ1 n’a pas affecté la viabilité des APC traités. Deuxièmement, l’analyse de l’expression des molécules de classe CMH et des molécules co-stimulantes a révélé une diminution de l’expression de la molécule PDL1 tolérogène dans les APC traités par JQ 1 par rapport aux APC non traités. Troisièmement, nous avons évalué la capacité des APC traités par JQ 1 à présenter un antigène apparenté à des lymphocytes T CD4+ spécifiques à un antigène naïf ou tolérant. Nous avons constaté que le traitement de PEM ou de DC avec JQ 1 augmentait leurs capacités de présentation d’antigènes, conduisant à un amorçage efficace des lymphocytes T CD4+ naïfs, confirmé par leur production accrue d’IL-2 et d’IFN-gamma en réponse à l’antigène apparenté. Plus important encore, les APC traités par JQ 1 ont pu restaurer la réactivité des lymphocytes T CD4+ tolérants isolés des hôtes porteurs de lymphomes.
Pris ensemble, nous avons constaté que les APC traités avec l’inhibiteur spécifique du bromodomaïne JQ 1 sont plus inflammatoires, affichent une expression plus faible de la molécule immunosuppressive PDL1 et, plus important encore, sont capables de restaurer la réactivité des lymphocytes T tolérants. Nos études ont donc dévoilé un effet immunologique jusque-là inconnu des inhibiteurs de BET et ont élargi leur champ clinique en tant qu’adjuvants prometteurs en immunothérapie du cancer.
Aucun conflit d’intérêts pertinent à déclarer.
