Mutation K103N chez les Patients Africains Naïfs de Thérapie Antirétrovirale Infectés par le VIH de Type 1

Résumé

La plupart des informations sur le séquençage génétique et la susceptibilité médicamenteuse du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH–1) proviennent de l’étude du sous–type B du VIH-1. Dans le monde entier, la plupart des personnes infectées par le VIH-1 sont infectées avec des virus non de sous-type B et vivent dans des pays en développement. Nous rapportons 3 cas d’immigrants africains naïfs d’antirétroviraux infectés par des souches du VIH-1 possédant la mutation K103N dans le gène de la transcriptase inverse, qui confère une résistance élevée à tous les inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques.

Le panel de l’International AIDS Society—USA et le Groupe de travail du Service de santé publique des États-Unis recommandent de tester certaines personnes pour détecter des souches pharmacorésistantes du VIH-1 afin de guider le choix de nouveaux schémas thérapeutiques. Il s’agit notamment des personnes chez lesquelles le traitement a échoué, des femmes enceintes (pour prévenir la transmission de la mère à l’enfant), des personnes atteintes d’une infection aiguë ou récemment acquise par le VIH-1 avant le début du traitement et des personnes dans des régions où la durée de l’infection est incertaine mais où la prévalence attendue de la résistance aux médicaments est > 5%. Cependant, la décision d’ordonner des tests de résistance pour d’autres patients naïfs de traitement antirétroviral (TAR) présentant une infection établie par le VIH—1 a été laissée à la discrétion du médecin traitant. Dans les zones présentant des taux importants de résistance à la TAR et dans les cas où la probabilité de transmission d’un virus résistant aux médicaments est élevée, les tests de résistance sont encouragés. Les tests de résistance à la TAR ne sont pas systématiquement effectués dans les pays en développement, mais il existe des preuves que des mutations pharmacorésistantes et des polymorphismes secondaires associés à la résistance aux antirétroviraux existent chez des patients naïfs de la TAR en Afrique subsaharienne. Nous décrivons 3 visiteurs et / ou immigrants africains infectés par le VIH-1, naïfs de l’ART, avec la mutation K103N liée à l’inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique (INNTI) dans le gène de la transcriptase inverse (RT) qui ont été vus dans une période de 3 mois dans notre centre médical (Centre médical du comté de Hennepin; Minneapolis). À notre connaissance, cela n’a pas été signalé auparavant aux États-Unis.

Rapports de cas. La patiente 1 était une femme de 45 ans du Kenya qui a émigré aux États-Unis6 6 mois avant de recevoir un diagnostic d’infection par le VIH-1. Elle avait des antécédents de vulvovaginite récurrente qui l’ont poussée à demander une évaluation. Elle a reçu un diagnostic d’infection par le virus de l’herpès génital simplex de type 2 et les résultats d’un test VIH-1 effectué lors de la visite étaient positifs. Elle a déclaré avoir eu 2 partenaires sexuels à vie, qui vivaient toujours au Kenya. On a supposé que les rapports hétérosexuels étaient sa voie d’acquisition du VIH-1, car elle n’a signalé aucun antécédent de consommation de drogues injectables ou de transfusions sanguines. Elle a nié toute exposition préalable à l’art. Le séquençage génétique de l’isolat VIH-1 a détecté la mutation K103N et l’isolat viral regroupé avec la souche VIH-1 CRF01_AE. Sur la base de ces résultats et de l’état clinique du patient 1, un traitement antirétroviral avec un régime d’épargne NNRTI de ténofovir, lopinavir /ritonavir et lamivudine/zidovudine a été commencé. La patiente 1 a répondu au traitement, et sa charge d’ARN VIH-1 la plus récente et son nombre de lymphocytes T CD4+, mesurés 1 an après le début du traitement, étaient < 50 copies/mL et 436 cellules/mm3, respectivement (tableau 1).

Les patients 2 et 3 étaient respectivement un homme de 42 ans et sa femme de 42 ans. Tous deux venaient également du Kenya et ont reçu un diagnostic d’infection par le VIH-1 lors de vacances aux États-Unis. Les patients 2 et 3 ont été évalués après que leur jeune fille a reçu un diagnostic de sida pendant son hospitalisation pour pneumonie. Le patient 2 a reçu un diagnostic de sarcome de Kaposi et de tuberculose pulmonaire active, tandis que le patient 3 était asymptomatique. Ils avaient tous deux vécu toute leur vie au Kenya et ignoraient tous deux leur statut d’infection par le VIH-1. Ils ont tous deux nié toute exposition connue à l’art. La mutation K103N du gène RT a été détectée chez les deux patients, et des isolats ont été récupérés chez chaque patient groupé avec un virus de sous-type A (tableau 2 et figure 1). Un traitement antirétroviral avec un régime d’épargne de l’INNTI composé de ténofovir, de lopinavir/ritonavir et de lamivudine/zidovudine a été commencé chez les deux patients et ils ont bien répondu au traitement (tableau 1).

Discussion. Parmi les 4 classes d’antirétroviraux, la prévalence de la résistance aux médicaments chez les patients naïfs de médicaments antirétroviraux est souvent la plus élevée pour les INNTI. Aux États-Unis, des taux de résistance primaire à l’INNTI pouvant atteindre 16 % ont été observés dans certaines populations. Trente-trois pour cent des patients exposés à une monothérapie par la névirapine dans une étude américaine ont développé la mutation K103N. Une dose unique de névirapine (200 mg) pour la prévention de la transmission mère-enfant du VIH-1 est de plus en plus utilisée dans de nombreuses régions d’Afrique et a été associée au développement d’une résistance aux INNTI, y compris celle due à la mutation K103N. Il a été suggéré que, chez les femmes enceintes recevant une dose unique de névirapine, ce médicament inhibe rapidement les souches sensibles à la TAR, permettant la sélection des souches VIH-1 résistantes aux médicaments de base. Cela peut être facilité par des charges virales élevées et un faible nombre de lymphocytes T CD4 +, ainsi que par la longue demi-vie de la névirapine. La mutation K103N est la principale mutation de résistance observée avec les INNTI, et elle confère une résistance à tous les médicaments de cette classe. Bien qu’elle ait été identifiée à l’origine chez des patients africains exposés à la TAR, à notre connaissance, cette mutation de résistance n’a pas été rapportée auparavant chez des patients africains naïfs de la TAR traités aux États-Unis.

Il existe plusieurs explications possibles pour la détection de la mutation K103N chez des patients naïfs d’ARV. Des variations génétiques du gène pol du VIH-1 sans exposition au TAR dans des positions associées à une résistance aux médicaments ont été rapportées. Des mutations primaires bien caractérisées dans les positions de résistance aux médicaments sont sélectionnées chez les virus sous pression médicamenteuse, mais des substitutions secondaires d’acides aminés moins caractérisées qui émergent avec la pharmacothérapie ont également été identifiées. Certains d’entre eux sont des polymorphismes (c’est-à-dire qu’ils surviennent chez > 1% des isolats de patients non traités) et ne sont pas aussi fortement associés à la résistance aux médicaments. Ces variantes peuvent exister en tant que populations virales prédominantes ou minoritaires avant l’introduction du TAR, mais elles peuvent encore émerger pendant le traitement et pourraient contribuer à l’échec du traitement.

La plupart de nos connaissances sur la résistance aux médicaments chez le VIH-1 proviennent de l’étude du sous-type B, alors que la plupart des personnes infectées par le VIH-1 en Afrique sont infectées par des sous—types non B; la différence entre le gène env des sous-types non B et celui du sous-type B est de ∼30%. Il existe de nouvelles données selon lesquelles, bien que les souches de VIH—1 non de sous-type B présentent en grande partie des mutations de résistance aux médicaments déjà reconnues dans le sous-type B, des polymorphismes uniques non de sous—type B — dont certains se produisent dans des positions de résistance aux médicaments – existent et peuvent avoir un impact potentiel sur le traitement antirétroviral.

Il peut y avoir des mutations liées au traitement uniques au sous-type, ce qui suggère que les voies de résistance aux médicaments peuvent différer d’un sous-type à l’autre. Dans une étude sur le sous-type C du VIH-1 au Botswana, Bollyky et al. il a été démontré que des mutations spécifiques au sous-type C précédemment connues pour être associées à une résistance aux médicaments à certaines positions de protéase ont été trouvées chez une proportion significative de patients naïfs de médicaments. Cela soulève la question de certains modèles de résistance se développant plus rapidement dans certains sous-types non B. Dans leur étude du virus du sous-type C en Éthiopie, Loemba et al. a également suggéré qu’il pourrait y avoir une différence dans le taux de développement de la résistance dans certains sous-types non B qui est facilitée par les polymorphismes préexistants. Le fait que nos 3 patients aient été infectés par le sous—type A ou AE soulève la possibilité qu’un polymorphisme K103N puisse survenir dans une mesure significative dans certaines populations non infectées par le VIH-1 de type B, compromettant potentiellement la réponse au TAR basé sur l’INNTI.

On ne sait pas si nos patients ont été infectés par des souches déjà résistantes aux INNTI ou par des souches présentant des polymorphismes de novo dans des positions résistantes aux médicaments. Ils n’étaient pas au courant de leur exposition au VIH-1 et ne savaient pas quand ils étaient infectés. En raison de leur niveau de suppression immunitaire (en utilisant le nombre de lymphocytes T CD4 + comme marqueur de substitution), il est probable qu’ils aient été infectés il y a au moins plusieurs années et que la patiente 3 l’ait été pendant > 6-8 ans (en fonction de l’âge de sa fille, qui avait reçu un diagnostic de sida). Cette période est antérieure à l’utilisation généralisée de la névirapine chez les femmes enceintes en Afrique, qui a commencé approximativement en 1999.

En raison de l’émigration croissante des Africains vers les pays développés, il est important que les professionnels de la santé du monde occidental qui traitent des patients infectés par le VIH-1 notent la possibilité d’une résistance aux médicaments chez ces patients, qui viennent souvent de régions pauvres en ressources et dont l’accès au traitement antirétroviral est limité. Notre expérience souligne le rôle potentiel des tests de résistance avant l’utilisation du TAR qui contient des INNTI et, potentiellement, des médicaments d’autres classes, même pour les patients de régions où il y a peu ou pas d’utilisation du TAR. Bien que le statut de résistance génotypique ne soit pas nécessairement corrélé avec la réponse clinique au traitement, ces informations peuvent devenir de plus en plus importantes avec l’introduction et l’administration ultérieures du TAR dans les pays en développement et avec l’émigration et le voyage des personnes infectées par le VIH-1 vers les pays développés. Pour les 3 patients décrits dans cet article, l’identification du profil de résistance de base a influé sur le choix du TAR initial et a probablement contribué à la suppression réussie de la virémie.

remerciements

Nous remercions David Katzenstein, de la Division des maladies infectieuses de l’Université Stanford et du Centre de recherche sur le sida (Palo Alto, Californie), pour son aide précieuse.

Conflit d’intérêts. Tous les auteurs: Pas de conflit.