a Bromodomain és az extraterminal (BET) egy olyan fehérje domén, amely felismeri az acetilezett lizinmaradványokat, például a hisztonok N-terminális farkán. Ez a felismerés gyakran előfeltétele a fehérje-hiszton asszociációnak, a kromatin átalakításnak és a gén transzkripciónak. A BET fehérjék szerepe a gyulladásos citokin gének válaszának szabályozásában a hisztonjelek transzlációjával rosszul érthető.
tekintettel arra, hogy az APC gyulladásos állapota kritikus a T-sejt aktivációjának meghatározásában a T-sejt toleranciával szemben, és hogy az APC specifikus génjeinek epigenetikus módosításai kulcsszerepet játszanak ebben a folyamatban, nemrégiben meghatároztuk a bet gátlásának funkcionális következményeit az APC-kben.
először a JQ 1, egy szelektív kis molekulájú BET bromodomain inhibitor hatását értékeltük az APC funkciójára és az antigén-specifikus CD4 + T-sejtek válaszának szabályozására. A peritonealis által kiváltott makrofágok (PEM) vagy csontvelőből származó dendritikus sejtek (DCS) növekvő JQ 1 koncentrációjú in vitro kezelése az LPS stimulációra adott válaszként a gyulladáscsökkentő citokin IL-10 és IL-6 csökkent expresszióját és fehérjetermelését eredményezte. Az alkalmazott koncentrációnál a JQ 1 nem befolyásolta a kezelt APC-k életképességét. Másodszor, az MHC osztályú molekulák és a Ko-stimuláló molekulák expressziójának elemzése a tolerogén PDL1 molekula expressziójának csökkenését mutatta a JQ 1-vel kezelt APC-kben a kezeletlen APC-khez képest. Harmadszor, értékeltük a JQ 1 kezelt APC-k azon képességét, hogy rokon antigént mutassanak be na-nak vagy toleráns antigén-specifikus CD4+ T-sejtek. Megállapítottuk, hogy a PEM vagy a DC JQ 1-vel történő kezelése javította antigénbemutató képességeiket, ami a Na-K hatékony primingjához vezetett a CD4+ T-sejtek megerősítették az IL-2 és IFN-gamma megnövekedett termelését a rokon antigénre adott válaszként. Ennél is fontosabb, hogy a JQ 1-vel kezelt APC-k képesek voltak helyreállítani a limfómát hordozó gazdáktól izolált toleráns CD4+ T-sejtek reakcióképességét.
összességében azt találtuk, hogy a BROMODOMAIN-specifikus JQ 1 inhibitorral kezelt APC-k gyulladásosabbak, az immunszuppresszív pdl1 molekula alacsonyabb expresszióját mutatják, és ami még fontosabb, képesek helyreállítani a toleráns T-sejtek reakcióképességét. Tanulmányaink ezért a BET inhibitorok korábban ismeretlen immunológiai hatását mutatták be, és kibővítették klinikai hatókörüket, mint ígéretes adjuvánsokat a rák immunterápiájában.
nincs bejelentendő releváns összeférhetetlenség.
