K103N mutáció az antiretrovirális terápiában-naiv afrikai betegek 1. típusú HIV-vel fertőzöttek

absztrakt

az 1. típusú humán immundeficiencia vírus (HIV-1) genetikai szekvenálásával és gyógyszerérzékenységével kapcsolatos információk nagy része a HIV—1 B altípusának vizsgálatából származik. világszerte a HIV-1-vel fertőzött emberek többsége nem b altípusú vírusokkal fertőzött fejlődő országokban élnek. Beszámolunk 3 HIV-1 törzsekkel fertőzött antiretrovirális naiv afrikai bevándorlók esetei, amelyek a reverz transzkriptáz gén K103N mutációjával rendelkeznek, amely magas szintű rezisztenciát biztosít az összes nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral szemben.

a Nemzetközi AIDS Társaság—USA panel és az amerikai közegészségügyi szolgálat Munkacsoportja azt javasolja, hogy bizonyos személyeket teszteljenek a HIV-1 gyógyszerrezisztens törzseire, hogy irányítsák az új kezelési módok kiválasztását. Ide tartoznak azok a személyek, akiknél a kezelés sikertelen volt, terhes nők (az anya-gyermek átvitel megelőzése érdekében), akut vagy nemrégiben szerzett HIV-1 fertőzésben szenvedő személyek a terápia megkezdése előtt, és olyan régiókban élő személyek, ahol a fertőzés időtartama bizonytalan, de a gyógyszerrezisztencia várható prevalenciája >5%. Az egyéb antiretrovirális terápia (ART) rezisztencia tesztjeinek elrendeléséről szóló döntés azonban a HIV—1 fertőzésben szenvedő, naiv betegeket a kezelőorvos döntése alapján bízták meg. Azokban a területeken, ahol jelentős az ART-rezisztencia aránya, és azokban az esetekben, amikor a gyógyszerrezisztens vírus átvitelének valószínűsége magas, rezisztencia-vizsgálatot javasolnak. Az ART-rezisztencia tesztelését nem rutinszerűen végzik a fejlődő országokban, mégis bizonyíték van arra, hogy az antiretrovirális gyógyszerrezisztenciához kapcsolódó gyógyszerrezisztens mutációk és másodlagos polimorfizmusok léteznek ART-ban nem szenvedő betegeknél a szubszaharai Afrikában . Leírunk 3 ART-naiv, HIV-1—fertőzött afrikai látogatót és/vagy bevándorlót a nonnucleoside reverz-transzkriptáz inhibitor (NNRTI) rokon K103N mutáció a reverz transzkriptáz (RT) génben, akiket 3 hónapon belül láttak orvosi központunkban (Hennepin Megyei Orvosi Központ; Minneapolis). Tudomásunk szerint erről korábban nem számoltak be az Egyesült Államokban.

esetjelentések. Az 1. beteg egy 45 éves kenyai nő volt, aki 6 hónappal a HIV-1 fertőzés diagnosztizálása előtt emigrált az Egyesült Államokba. Kórtörténetében visszatérő vulvovaginitis volt, amely arra késztette, hogy értékelést kérjen. A genitális herpes simplex vírus 2-es típusú fertőzését diagnosztizálták, és a látogatáson végzett HIV-1 teszt eredményei pozitívak voltak. Arról számolt be, hogy volt 2 életre szóló szexuális partnerek, mindketten még mindig Kenyában éltek. Feltételezték, hogy a heteroszexuális közösülés a HIV-1 megszerzésének útja, mert nem számolt be az injekciós kábítószer-használatról vagy a vérátömlesztésről. Tagadta, hogy a művészetnek bármilyen előzetes kitettsége lenne. A HIV-1 izolátum genetikai szekvenálása kimutatta a K103N mutációt, a vírus izolátum pedig a CRF01_AE HIV-1 törzzsel csoportosult. Ezen eredmények és az 1. beteg klinikai státusza alapján megkezdték az ART-t tenofovir, lopinavir/ritonavir és lamivudin/zidovudin NNRTI-megtakarító kezeléssel. Az 1. beteg reagált a kezelésre, és a legutóbbi HIV-1 RNS-terhelése és CD4+ T-sejtszáma, melyet 1 évvel a kezelés megkezdése után mértek, <50 kópia/mL és 436 sejt/mm3 volt (1.táblázat).

a 2.és a 3. beteg egy 42 éves férfi, illetve 42 éves felesége volt. Mindketten Kenyából származtak, és HIV-1 fertőzést diagnosztizáltak az Egyesült Államokban töltött nyaralás során. A 2-es és 3-as betegeket azután értékelték, hogy fiatal lányuk AIDS-diagnózist kapott a tüdőgyulladás kórházi kezelése során. A 2. beteg Kaposi-szarkómát és aktív tüdő tuberkulózist kapott, míg a 3. beteg tünetmentes volt. Mindketten egész életükben Kenyában éltek, és mindketten nem voltak tisztában a HIV-1 fertőzés állapotával. Mindketten tagadták a művészet ismert expozícióját. Az RT gén K103N mutációját mindkét betegnél kimutatták, és az a altípusú vírussal csoportosított betegekből izolátumokat nyertek ki (2.táblázat és 1. ábra). Az ART-t tenofovir, lopinavir/ritonavir és lamivudin/zidovudin NNRTI-megtakarító kezeléssel kezdték meg mindkét betegnél, és jól reagáltak a kezelésre (1.táblázat).

Vita. Az antiretrovirális szerek 4 osztálya közül a gyógyszerrezisztencia prevalenciája az antiretrovirális szerekkel nem kezelt betegeknél gyakran a legmagasabb az NNRTI-k esetében . Az Egyesült Államokban bizonyos populációkban az elsődleges NNRTI-rezisztencia aránya akár 16% is volt . Egy amerikai vizsgálatban a nevirapin monoterápiával kezelt betegek harminchárom százaléka kifejlesztette a K103N mutációt . A nevirapin egyszeri dózisát (200 mg) a HIV-1 anya-gyermek átvitelének megelőzésére egyre inkább alkalmazzák Afrika számos részén, és összefüggésbe hozták az NNRTI-kkel szembeni rezisztencia kialakulásával, beleértve a K103N mutáció miatt . Azt javasolták, hogy az egyadagos nevirapint kapó terhes nőknél ez a gyógyszer gyorsan gátolja az ART-érzékeny törzseket, lehetővé téve a háttér gyógyszer-rezisztens HIV-1 törzsek kiválasztását . Ezt elősegítheti a magas vírusterhelés és az alacsony CD4+ T-sejtszám, valamint a nevirapin hosszú felezési ideje. A K103N mutáció az NNRTI-kkel megfigyelt fő rezisztencia mutáció, amely rezisztenciát biztosít az ebbe az osztályba tartozó összes gyógyszerrel szemben . Bár eredetileg ART-nak kitett afrikai betegeknél azonosították, tudomásunk szerint ezt a rezisztencia mutációt korábban nem jelentették afrikai, ART-naiv betegeknél, akiket az Egyesült Államokban kezeltek.

számos lehetséges magyarázat van a K103N mutáció kimutatására ARV-naiv betegeknél. A HIV-1 pol gén genetikai variációiról számoltak be anélkül, hogy ART-nak lettek volna kitéve a gyógyszerrezisztenciával kapcsolatos pozíciókban . A gyógyszerrezisztencia pozícióiban jól jellemzett primer mutációkat választanak ki a gyógyszernyomás alatt lévő vírusokban, de kevésbé jellemzett másodlagos aminosav-szubsztitúciókat is azonosítottak, amelyek a gyógyszeres kezelés során jelentkeznek . Ezek közül néhány polimorfizmus (azaz a kezeletlen betegek izolátumainak >1% – ánál fordulnak elő), és nem állnak olyan szorosan összefüggésben a gyógyszerrezisztenciával. Ezek a variánsok létezhetnek domináns vagy kisebbségi víruspopulációként az ART bevezetése előtt, de a terápia során tovább jelentkezhetnek, és hozzájárulhatnak a kezelés sikertelenségéhez .

a HIV-1 gyógyszerrezisztenciájával kapcsolatos ismereteink nagy része a B altípus vizsgálatából származik, míg Afrikában a HIV-1 fertőzésben szenvedő emberek többsége nem B altípusokkal fertőzött ; a különbség a nem B altípusok env génje és a B altípusé között 30% . Vannak olyan adatok, amelyek, bár a nem b altípusú HIV-1 törzsek nagyrészt a B altípusban már elismert gyógyszerrezisztencia-mutációkat mutatnak, egyedi, Nem B altípusú polimorfizmusok-amelyek közül néhány gyógyszerrezisztencia helyzetben fordul elő—léteznek és befolyásolhatják a potenciális antiretrovirális terápiát .

lehet néhány altípus-egyedi, kezeléssel kapcsolatos mutáció, ami arra utal, hogy a gyógyszerrezisztencia útjai eltérhetnek az altípusok között. Egy vizsgálatban a HIV-1 altípusa C Botswana, Bollyky et al. kimutatták, hogy a korábban ismert C altípusra specifikus mutációk gyógyszerrezisztenciával társulnak bizonyos proteáz pozíciókban a gyógyszer-naiv betegek jelentős hányadában találtak. Ez felveti azt a kérdést, hogy bizonyos ellenállási minták gyorsabban fejlődnek-e bizonyos nem B altípusokban . A C altípusú vírus Etiópiai vizsgálatában Loemba et al. azt is javasolta, hogy bizonyos nem B altípusokban különbség lehet a rezisztencia kialakulásának sebességében, amelyet a már létező polimorfizmusok elősegítenek. Az a tény, hogy 3 betegünk a vagy AE altípussal fertőzött, felveti annak lehetőségét, hogy a K103N polimorfizmus jelentős mértékben előfordulhat bizonyos nem B típusú HIV—1 fertőzött populációkban, potenciálisan veszélyeztetve az NNRTI-alapú ART—ra adott választ.

nem ismert, hogy betegeink fertőzöttek voltak-e az NNRTI-kre már rezisztens törzsekkel vagy de novo polimorfizmussal rendelkező törzsekkel gyógyszerrezisztens helyzetben. Nem voltak tisztában a HIV-1-nek való kitettségükkel, és nem tudták, mikor fertőződtek meg. Az immunszuppresszió szintje miatt (a CD4+ T-sejtek számát helyettesítő markerként használva) valószínű, hogy legalább néhány évvel ezelőtt fertőzöttek voltak, és hogy a 3.beteg >6-8 évig fertőzött volt (az AIDS diagnózisát kapott lánya kora alapján). Az időkeret megelőzi a nevirapin széles körű alkalmazását terhes nőknél Afrikában, amely körülbelül 1999-ben kezdődött.

az afrikaiak fejlett országokba történő fokozott kivándorlása miatt fontos, hogy a nyugati világ egészségügyi szakemberei, akik HIV-1 fertőzésben szenvedő betegeket kezelnek, vegyék figyelembe a gyógyszerrezisztencia lehetőségét ezeknél a betegeknél, akik gyakran erőforrás-szegény régiókból származnak, korlátozott hozzáféréssel az antiretrovirális terápiához. Tapasztalataink aláhúzzák a rezisztencia tesztelésének lehetséges szerepét az NNRTI-ket tartalmazó ART használata előtt, potenciálisan, más osztályokból származó gyógyszerek, még olyan régiókból származó betegek számára is, ahol kevés vagy egyáltalán nincs ART felhasználás. Bár a genotípus-rezisztencia státusz nem feltétlenül korrelál a terápiára adott klinikai válasszal, az ilyen információk egyre fontosabbá válhatnak az ART további bevezetésével és adminisztrációjával a fejlődő országokban, valamint a HIV-1—fertőzött személyek fejlett országokba történő kivándorlásával és utazásával. Az ebben a cikkben leírt mind a 3 beteg esetében a kiindulási rezisztencia mintázat azonosítása befolyásolta a kezdeti ART választását, és valószínűleg hozzájárult a viremia sikeres szuppressziójához.

köszönetnyilvánítás

köszönjük David Katzensteinnek, a Stanford Egyetem fertőző betegségek és AIDS Kutatási Központjának (Palo Alto, CA) értékes segítségét.

összeférhetetlenség. Minden szerző: nincs konfliktus.