Fibromi keloidali e fibrosarcomi nel cane

Lesioni e tumori non neoplastici ricchi di collagene sono comuni nella pelle dei cani. Essi comprendono hamartomas collagenous, hamartoma fibroadnexal, dermatofibrosis nodulare, fibromi, dermatofibromas e fibrosarcomas.21 Le fibre di collagene ialinizzate sono assenti da queste lesioni, ad eccezione del tipo keloidale di fibroma dermico.6 Qui, descriviamo 17 lesioni sottocutanee in 16 cani. Le lesioni sono caratterizzate dalla deposizione di fibre di collagene ialinizzate spesse mescolate con fibrociti e istiociti e sono istologicamente simili ma non identiche ai cheloidi e alle cicatrici ipertrofiche dell’uomo. Proponiamo i termini fibroma keloidale e fibrosarcoma keloidale per queste lesioni e suggeriscono che i fibromi keloidali possono subire una trasformazione maligna in fibrosarcomi keloidali.

I tumori della pelle con fibre di collagene ialinizzate sono stati raccolti dal 12 febbraio 2000 al 14 febbraio 2001 dal materiale del caso presentato alla divisione West Sacramento di Idexx Veterinary Services. I tessuti sono stati presentati al laboratorio fissati in formalina tamponata al 10%. I campioni sono stati tagliati, incorporati in paraffina, sezionati a 5 µm e colorati con ematossilina ed eosina (HE).Tutte le lesioni sono state macchiate per CD18 canino (anticorpo monoclonale di topo pronto all’uso per CD18 canino; Laboratorio di biologia dell’antigene leucocitario, Università della California, Davis, CA), actina della muscolatura liscia (anticorpo monoclonale pronto all’uso del topo per decapeptide terminale sintetico NH2 di actina della muscolatura liscia; Biogenex, San Ramon, CA) e vimentina (anticorpo monoclonale anti-vimentina di diluizione 1:100, clone Vim3B4; Dako, Glostrup, Danimarca) utilizzando un metodo immunoistochimico standard.7 I prodotti di reazione anticorpale sono stati visualizzati con tetracloruro di 3,3′-diamminobenzidina e contrastati con ematossilina di Mayer. La specificità delle immunoreazioni è stata verificata colorando sezioni di tessuto di controllo negative e positive (infiammazione pyogranulomatosa per anticorpi anti-CD18 e tessuto dermico per anticorpi anti-vimentina e anti–actina muscolare liscia). Una sezione di ciascun tumore è stata anche macchiata in condizioni identiche, sostituendo l’antisiero specifico con l’antisiero non correlato per rilevare la colorazione non specifica.

Diciassette lesioni cutanee con fibre di collagene ialinizzate sono state diagnosticate in 16 cani adulti (2-12 anni di età; ○ = 7,6 anni; Tabella 1). I maschi intatti (n = 9) e i maschi castrati (n = 4) sono stati sovrarappresentati rispetto alle femmine (n = 3). Tre Ridgeback rhodesiani sono stati colpiti. Le razze a pelo corto (Pit Bull Terrier, Boxer, American Staffordshire Terrier e Boston Terrier) erano le razze più comunemente colpite. Non vi era una posizione preferenziale (Tabella 1).

Tabella 1. Fibromi keloidali e fibrosarcomi nei cani: razze colpite, età, sesso, posizione e dimensione dei tumori.

I fibromi keloidali erano limitati al derma (3), interessavano il derma e si estendevano nel subcutis (7), o erano limitati al subcutis (3). Non è stato possibile determinare il sito preciso in un cane per il quale non sono stati presentati tessuti dermici e sottocutanei normali. I fibromi keloidali erano nodulari (13) o plaquelike (1) e 6-18 mm di diametro (○=12,3 mm). Si sono gradualmente mescolati nel derma e/o nel pannicolo adiacenti in 10 lesioni (Fig. 1), ma quattro lesioni erano discrete. L’epidermide sovrastante era ulcerata in due lesioni. Istologicamente, i fibromi keloidali erano costituiti da flussi di fibre di collagene ialinizzate spesse circondate da fascicoli di cellule grassocce strettamente imballate. Le lesioni erano più cellulari alla loro periferia che al loro centro (Fig. 1). Le cellule avevano una moderata quantità di citoplasma grigio pallido e variamente vacuolato. Il nucleo era centrale, allungato e normocromatico con un piccolo nucleolo basofilo. Le mitosi erano rare. In tutte le lesioni, un numero variabile di fibre di collagene più sottili e più fibrillari sono state mescolate e gradualmente sostituite dalle fibre di collagene ialinizzate spesse alla periferia del tumore (Fig. 2). In tre lesioni, solo poche fibre di collagene ialinizzate persistevano e si trovavano prevalentemente al centro della lesione. La vascolarizzazione consisteva in un piccolo numero di capillari immaturi intervallati tra le cellule stromali o occasionalmente permeanti fibre di collagene ialinizzate. Numerose emorragie minute erano sparse in tutti i fibromi keloidali.

Fig. 1. Fibroma keloidale; cane. La massa dermica e sottocutanea mal definita si fonde gradualmente nel derma e sottocute adiacenti. La cellularità è più alta alla periferia della massa che al centro, dove ci sono fibre di collagene spesse. EGLI. Bar = 500 µm.

Fig. 2. Fibroma keloidale; cane. Il tumore è ben delineato. Flussi distribuiti a casaccio di fibre di collagene ialinizzate spesse sono circondati da fasci di cellule fusiformi. EGLI. Bar = 100 µm.

I fibrosarcomi keloidali erano tumori sottocutanei nodulari invasivi. Istologicamente, la parte superficiale di due di questi tumori era composta da un’area mal definita che era indistinguibile da un fibroma keloidale. La parte profonda di questi due tumori e la totalità del terzo tumore erano composti da fasci strettamente imballati e intrecciati di cellule fusiformi supportati da una piccola quantità di stroma fibrovascolare in cui alcuni adipociti e alcune fibre di collagene ialinizzate spesse erano state intrappolate. Le cellule neoplastiche avevano confini cellulari indistinti e una moderata quantità di citoplasma anfofilo pallido. Il loro nucleo era centrale, allungato e normocromatico, con un piccolo nucleolo basofilo. Anisocariosi e anisocitosi erano lievi. L’indice mitotico era basso, con una o due mitosi per 10 campi ad alta potenza in tutti e tre i fibrosarcomi.

Tutte le cellule stromali di fibromi keloidali e fibrosarcomi sono risultati fortemente positivi per vimentina. L’immunoistochimica per CD18 ha identificato due popolazioni tra queste cellule: Cellule CD18-negative che sono state interpretate come fibroblasti e cellule CD18-positive che sono state interpretate come macrofagi. I fibroblasti predominavano in tutti i fibromi keloidali, mentre i macrofagi erano presenti in 13 delle 17 lesioni e rappresentavano circa l ‘ 1-40% delle cellule (Fig. 3,4). I macrofagi erano presenti in tutti i fibromi keloidali, sebbene fossero più numerosi nelle vicinanze delle fibre di collagene ialinizzate. I macrofagi rappresentavano circa il 10%, il 20% e il 40% delle cellule dei fibrosarcomi keloidali. Tutte le cellule stromali dei fibromi keloidali e dei fibrosarcomi keloidali erano negative all’actina della muscolatura liscia.

Fig. 3. Fibroma keloidale; cane. Il citoplasma di circa il 40% delle cellule è positivo per CD18. Queste cellule sono interpretate come macrofagi. Le cellule rimanenti sono interpretate come fibroblasti. Complesso di avidina-biotina / diaminobenzidina-perossidasi, controstenere ematossilina di Mayer. Bar = 50 µm.

Fig. 4. Fibrosarcoma keloidale; cane. La maggior parte del tumore è fatta di fasci intrecciati di fibroblasti. Alcune fibre di collagene spesse persistono all’interno del tumore. EGLI. Bar = 200 µm.

Il follow-up era disponibile per cinque fibromi keloidali. Non c’era evidenza di recidiva, fibroma keloidale aggiuntivo o metastasi 6-9 mesi (○ = 7,3 mesi) post-escissione. I cani con fibrosarcomi keloidali sono stati persi al follow-up.

I fibromi keloidali sono stati brevemente descritti nei cani da Goldschmidt e Shofer.6 Nella nostra esperienza, queste lesioni keloidali sono rare nei cani e altre specie animali non sono interessate. La relativa rarità delle lesioni keloidali negli animali contrasta con l’insorgenza comune di lesioni keloidali (cheloidi e cicatrici iperplastiche) nell’uomo.5,20 Nell’uomo, le lesioni keloidali si sviluppano preferenzialmente in siti di trauma o alta tensione cutanea.20 La presenza di macrofagi nella maggior parte dei tumori keloidali suggerisce che nei cani, come nell’uomo, i fibromi keloidali e i fibrosarcomi si sviluppano secondari alla lesione tissutale e possono rappresentare una lesione infiammatoria reattiva piuttosto che una vera neoplasia.

I risultati di questo studio suggeriscono anche che i fibrosarcomi possono derivare da fibromi keloidali, un’osservazione che è stata riportata anche nei cheloidi dell’uomo.9 La trasformazione maligna delle lesioni infiammatorie è relativamente comune nei gatti4,11 e roditori3 ma è apparentemente più rara nei cani13 e negli esseri umani.2 La trasformazione maligna delle lesioni infiammatorie associate a corpi estranei è stata ampiamente studiata in animali da laboratorio.3 Questa trasformazione è stata attribuita alla selezione positiva di cellule mesenchimali proliferanti nelle lesioni da infiammazione cronica ipossica.3 Le lesioni keloidali canine possono fornire il microambiente ipossico adeguato per la trasformazione maligna dei fibrociti perché la vascolarizzazione di queste lesioni è scarsa.

Le fibre di collagene ialinizzate sono una caratteristica distintiva dei tumori keloidali canini e dei cheloidi e delle cicatrici ipertrofiche nell’uomo. Tuttavia, i fibromi keloidali nei cani differiscono dai cheloidi negli esseri umani in quanto non si estendono sopra la superficie della pelle.Le lesioni keloidali canine 5,16 differiscono anche dalle cicatrici ipertrofiche in quanto contengono più fibre di collagene ialinizzate e non sono lesioni lineari situate nel sito dell’intervento precedente.1,5 Pertanto, le lesioni keloidali nei cani assomigliano istologicamente ma sono distinte dai cheloidi e dalle cicatrici ipertrofiche degli esseri umani.

Altre diagnosi differenziali per lesioni cutanee nodulari con fibre di collagene spesse nell’uomo includono dermatofibromas22 e fibromi sclerotici.14,17,18 I dermatofibromi differiscono dai fibromi keloidali in quanto le fibre di collagene sono ispessite ma non ialinizzate22 e che l’epidermide sovrastante è marcatamente iperplastica.8 I fibromi sclerotici sono distintivi in quanto le fibre di collagene hanno un modello storiforme14, 17, 18 che non si osserva nei tumori keloidali canini. Il fibroma Keloidal differisce da tutte le altre lesioni cutanee nodulari ricche di collagene del cane, tra cui dermatofibrosi nodulare, amartomi collageni, dermatofibroma, amartoma fibroadnexal e fibroma dermico, in quanto è l’unico ad avere fibre di collagene ialinizzate spesse e prominenti.

Le caratteristiche istologiche e immunoistochimiche del tipo cellulare predominante delle lesioni keloidali sono coerenti con quelle dei fibroblasti. Queste cellule non hanno macchiato per l’actina della muscolatura liscia, suggerendo che non sono miofibroblasti, che è il principale tipo di cellule nei cheloidi10 e nelle cicatrici ipertrofiche.15 Tuttavia, non tutti i miofibroblasti esprimono actina muscolare liscia.19 L’esame al microscopio elettronico dei tumori keloidali può aiutare a classificare la componente cellulare di queste lesioni.

Le epidemiologie dei tumori keloidali nei cani e delle lesioni keloidali negli esseri umani differiscono. I cani maschi sono stati più spesso colpiti da tumori keloidali rispetto alle femmine, mentre le lesioni keloidali negli esseri umani colpiscono prevalentemente le femmine.1 Non c’è predominanza di età nei cani con tumori keloidali, mentre le lesioni keloidali si sviluppano prevalentemente negli esseri umani giovani adulti.1 Queste differenze epidemiologiche suggeriscono inoltre che i tumori keloidali nei cani non sono la controparte esatta delle lesioni keloidali negli esseri umani.

Le lesioni keloidali canine hanno caratteristiche istologiche distintive. La possibile trasformazione maligna dei fibromi keloidali canini in fibrosarcomi richiede una diagnosi specifica e un’ampia escissione di queste lesioni. Il monitoraggio di più casi per un periodo di tempo più lungo è necessario per caratterizzare meglio il comportamento clinico dei tumori keloidali canini.