Intraductal tubulopapillary neoplasia (ITPN) rappresenta un raro sottogruppo di tumore epiteliale neoplasie del pancreas. Yamaguchi et al. sono stati i primi a raccogliere e descrivere 10 casi di quel tipo di tumore precedentemente indefinito . Nella 4a edizione della classificazione tumorale dell’OMS nel 2010, ITPN è stata quindi determinata un’entità distinta di tumori epiteliali premalignanti del pancreas oltre a IPMN, PanIN grade 3 e neoplasia cistica mucinosa.
ITPN mostra più comunemente l’aspetto morfologico di un tumore nodulare solido che si manifesta nel dotto pancreatico principale e ostruisce i dotti con successiva dilatazione a monte . Coerentemente con ciò, il nostro paziente ha mostrato una lesione poliposa che sporge dalla papilla di Vater, causando ostruzione e dilatazione del dotto pancreatico e pancreatite reattiva. A causa di sintomi non specifici come disagio, dolore addominale e perdita di peso, la lesione viene spesso rilevata solo incidentalmente all’esame dell’imaging addominale . Una discriminazione tra ITPN e IPMN basata su risultati di imaging in ecografia addominale, endosonografia, TC e tecniche di risonanza magnetica (MRI) e colangiopancreaticografia retrograda endoscopica (ERCP) può essere difficile, in quanto entrambe le entità mostrano proprietà simili . Nel 2012, Motosugi e colleghi hanno pubblicato una sinossi sulle caratteristiche radiomorfologiche di 11 ITPN istologicamente confermati in 10 pazienti, 9 dei quali appartenevano alla popolazione in studio del primo rapporto di ITPN di Yamaguchi . In TC potenziata dal contrasto, è stata rilevata una bassa densità della lesione ITPN rispetto al parenchima pancreatico adiacente in fase arteriosa, venosa portale e ritardata. D’accordo con ciò, il tumore del nostro paziente si presentava come formazione di ipodenso nella testa pancreatica su TC potenziata dal contrasto (fase del parenchima pancreatico). In sei su sette pazienti sottoposti a risonanza magnetica, l’intensità del segnale di ITPN era bassa nella risonanza magnetica ponderata T1 e alta nella risonanza magnetica ponderata T2. Inoltre, Motosugi ha postulato la crescita del tumore intraduttale potrebbe essere rilevata meglio con l’ecografia endoscopica o transaddominale . Un segno dotto bicolore è stato spesso visto su MRCP e ERCP, il che significa un dotto pancreatico che appare in due colori, uno del dotto pancreatico dilatato e uno del tumore intraduttale. Una volta che la massa riempie il lume del condotto, si vede una brusca interruzione. Se il tumore non ostruisce il condotto e quindi è circondato da liquido pancreatico, è possibile descrivere un tappo di bottiglia di vino. Tuttavia, il design dello studio retrospettivo e l’esame radiologico non uniforme dei pazienti in più istituzioni, così come il mancato confronto con l’imaging di altre neoplasie pancreatiche, limitano chiaramente le conclusioni da trarre da questo studio .
Le caratteristiche tipiche di ITPN all’esame istopatologico sono un pattern di crescita tubulopapillare, displasia di alto grado, focolai necrotici e mancanza di mucina intracellulare visibile, che distinguono ITPN da IPMN . Al contrario, il carcinoma a cellule acinari, il tumore neuroendocrino e anche nei campioni bioptici, la neoplasia pseudopapillare solida, possono mostrare caratteristiche istopatologiche simili e non possono essere distinte nell’istologia convenzionale. Tuttavia, un diverso modello immunoistologico consente la distinzione di tali entità . Nel nostro caso, la mancanza dei marcatori neuroendocrini sinaptofisina e cromogranina ha escluso un tumore neuroendocrino pancreatico. La forte espressione di CK7 in combinazione con la macchia di tripsina negativa ha militato contro il carcinoma a cellule acinari. Le caratteristiche istomorfologiche non erano compatibili con una neoplasia pseudopapillare solida.
Per quanto riguarda l’aspetto immunoistochimico, è stata segnalata la mancanza di differenziazione gastroenterica, tipicamente osservata nell’IPMN, riflessa dall’assenza di espressione MUC2 (e di CDX2) e MUC5AC. Invece, i segni di differenziazione del dotto pancreatico sono rivelati dall’espressione di CK7 e / o CK19, così come MUC1 e MUC6 . Una grande serie di ITPN (n = 33) recentemente riportato da Basturk et al. focalizzato su una completa caratterizzazione clinico-patologica di quelle lesioni pancreatiche non comuni. I dati provenienti da cinque centri ad alto volume di patologia chirurgica sono stati raccolti e rivisti a tale scopo. Oltre alle caratteristiche di cui sopra, gli autori hanno notato l’etichettatura CAM5 .2 di tutte le ITPNs, come prova dell’origine del tessuto epiteliale e dell’assenza di MUC2 e MUC5AC.
Date et al. ha esaminato la letteratura per i rapporti su ITPN nel 2016 e analizzato retrospettivamente un totale di casi 58, inclusi i primi casi di Yamaguchi . Nel loro riassunto delle caratteristiche immunoistochimiche di ITPN, hanno anche riferito che CK7 e CK19 erano tipicamente positivi mentre tripsina, MUC2 e MUC5AC erano negativi. L’assenza dei marcatori neuroendocrini sinaptofisina e cromogranina A, un altro fatto suggestivo sulla via diagnostica, è stata registrata nel proprio caso ITPN. Nel 2015, Muraki et al. pubblicato il loro workup di una neoplasia intraduttale che mostra caratteristiche cliniche e istomorfologiche tipiche di una ITPN ma che mostra l’espressione di MUC5AC e quindi impedisce la discriminazione tra ITPN e IPMN di tipo pancreatobiliare . Gli autori hanno fatto appello a una classificazione più precisa di quelle lesioni neoplastiche. Un altro gruppo giapponese ha sottolineato l’importanza di una caratterizzazione approfondita e la pubblicazione di ogni caso ITPN descritto con precisione al fine di ottenere informazioni più dettagliate su quella rara entità . Recentemente hanno pubblicato il loro caso di un ITPN che ha mostrato il classico fenotipo immunomorfologico con espressione di CK7 e CK19 e negatività per MUC2 e MUC5AC. La lesione occupava l’intero pancreas con crescita intraduttale e infiltrazione del dotto pancreatico principale, ed era necessaria una pancreatectomia totale con splenectomia .
MUC5AC è stato trovato per essere espresso comunemente da adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) e, meno frequentemente, da lesioni precursori come IPMN . Come accennato in precedenza, ITPN in genere non esprime MUC5AC. Alcuni autori hanno notato che l’espressione di MUC5AC sull’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) presenta un risultato migliore, il che significa tassi di sopravvivenza più elevati, rispetto al PDAC MUC5AC-negativo . D’altra parte, è stato dimostrato in modelli sperimentali che MUC5AC aiuta le cellule tumorali a fuggire dal sistema immunitario ed è quindi associato a risultati scadenti . Sono in corso indagini sul profilo mucinico delle neoplasie pancreatiche per esplorare il valore dell’espressione di MUC5AC e di altre mucine come marcatori prognostici e potenziali bersagli terapeutici .
ITPN mostra modelli genetici diversi da quelli osservati in IPMN, PanIN e adenocarcinoma duttale pancreatico, in particolare un’assenza di mutazioni KRAS e BRAF . Yamaguchi et al. ha lavorato su 14 ITPNs e 15 IPMNs della variante della ghiandola pilorica di tipo gastrico (IPMN-PG), al fine di esplorare e confrontare le impronte genetiche molecolari delle due entità. Hanno trovato mutazioni KRAS solo in 1 ITPN ma in 12 IPMN-PGs. La mutazione BRAF è stata rilevata in 1 ITPN ma in nessuna delle IPMN-PGs, e la mutazione GNAS era evidente in nessuna delle 14 ITPN ma in 9 delle 15 IPMN-PGs . La prevalenza delle mutazioni di KRAS e GNAS in IPMNs come pure l’assenza tipica della mutazione di KRAS in ITPNs è stata descritta da altri gruppi pure . Recentemente, Basturk et al. pubblicato il loro lavoro approfondito comprese le analisi genomiche di 22 casi ITPN. Gli autori postulano che le caratteristiche genetiche distinte che potrebbero mostrare in ITPN e IPMN potrebbero servire come obiettivi specifici per mezzi terapeutici innovativi in futuro .
Neoplasie tubulopapillari intraduttali sono state riportate anche nei dotti biliari . Il suo nome è Nak trovato una neoplasia intraduttale in un dotto biliare intraepatico, mostrando caratteristiche istologiche e immunoistochimiche simili come ITPN del pancreas . Le indagini su 20 ITPNs del dotto biliare nel 2015 hanno rivelato l’alta prevalenza di una componente di carcinoma invasivo (80%) ma con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 90% che indica una neoplasia meno aggressiva rispetto ad altri carcinomi epiteliali in quella regione .
Affrontare la necessità di diagnosi precoce e discriminazione di diverse lesioni pancreatiche, Tajima et al. riflette il valore della citologia endoscopica ad aspirazione ad ago sottile a ultrasuoni (EUS-FNAC) e descrive le loro osservazioni in un caso . Tre risultati cospicui sono stati registrati sulla valutazione citologica: cluster cellulari papillari con ramificazione, tubuli a contatto con strutture fibrovascolari e strutture cribriformi. È stata osservata la coesività sciolta delle cellule costituenti. Le singole cellule hanno mostrato nuclei relativamente uniformemente allargati con compensazione parachromatina e nucleoli distinti. L’aspetto morfologico e la mancanza di mucina citoplasmatica portano alla sospetta diagnosi di ITPN con un componente di carcinoma. Dopo la resezione chirurgica radicale, l’esame istopatologico del campione ha rivelato gli stessi modelli morfologici osservati nell’esame citologico e ha confermato la diagnosi di ITPN . EUS-FNAC è stato postulato un prezioso strumento diagnostico anche da altri autori. La presenza di strutture fibrovascolari sottili circondate da tubuli e strutture cribriformi in ITPN sono considerate importanti caratteristiche citologiche per distinguere ITPN da IPMN . Più precisamente, Aslan e colleghi hanno sottolineato la presenza di personale altamente cellulare tre-cluster dimensionali mostra complessa ramificazione, tubolari e cribriform modelli, l’assenza di vere strutture papillari contenente un fibrovascolare core, e l’assenza di intracitoplasmatica di mucina, nonché uniformemente allargata nuclei distinti nucleoli e la scarsità di mitosi come caratteristiche tipiche mostrato da ITPN . Tajima et al. è giunto alla conclusione che i tipici cluster tridimensionali e tubuli a contatto con strutture fibrovascolari sono rilevabili da FNAC e possibilmente da dotto pancreatico spazzolatura citologia, ma non in esame citologico del fluido pancreatico .
Sintomi non specifici come disagio, dolore addominale, perdita di peso e ittero dovuti all’ostruzione del dotto pancreatico possono essere registrati nei pazienti con ITPN . Nella loro popolazione di studio, Basturk et al. non sono stati registrati sintomi specifici correlati alla malattia in 18 pazienti (54,5%) su 33.
Nello studio riportato da Basturk et al., il 45% di ITPN si trovava nella testa del pancreas, il 32% nel corpo/coda e il 23% coinvolgeva diffusamente l’organo , concordando con l’osservazione di Kölby del 52% di ITPN situato nella testa pancreatica, il 17% nel corpo, il 7% nella coda, il 3% sia nella testa che nel corpo e il 14% nell’intero pancreas . Rooney et al. riportato la testa pancreatica e la pancreatoduodenectomia conservante il piloro per essere la procedura terapeutica più comunemente eseguita per ITPN in un tentativo curativo . Il paziente che presentiamo ha anche mostrato una crescita tumorale nella testa pancreatica e sottoposto a pancreaticoduodenectomia estesa seguendo criteri oncologici. Sul campione chirurgico è stato misurato il diametro massimo del tumore di 2,8 cm. Basturk et al. citato una dimensione mediana del tumore di 4,5 cm, e all’interno della massa tumorale, sono state descritte sia le regioni cistiche che quelle solide. Nella loro revisione della letteratura e raccolta di 30 casi ITPN, Kölby et al. registrato un diametro mediano del tumore di 3 cm.
Una percentuale significativa di ITPN può diventare invasiva . La componente invasiva può essere morfologicamente simile a quella intraduttale o può essere altamente infiltrativa simile al carcinoma duttale convenzionale. Considerando che il carcinoma duttale come il tumore invasivo è facilmente riconoscibile, questo non è il caso dei tumori che mostrano un pattern tubulopapillare. Le parti invasive dell’ITPN formano aggregati rotondi che assomigliano molto alle aree con crescita intraduttale. L’invasività può essere determinata solo esaminando attentamente i confini degli aggregati, che possono essere leggermente irregolari. Inoltre, le aree invasive sono sempre prive di cellule del dotto rimanenti, che si trovano spesso nelle parti in crescita intraduttale del tumore. Infine, la distribuzione degli aggregati, che si osservano in aree prive di condotti, aiuta nella diagnosi di invasività. Nel nostro caso, la componente invasiva era esclusivamente simile a quella intraduttale. Questo fatto spiega prontamente i risultati in radiologia e ultrasuoni, che non sono stati considerati specifici per il carcinoma duttale invasivo del pancreas.
Nello studio di Kölby et al., un paziente è morto da metastasi epatiche multiple dopo 7 mesi, altri due pazienti hanno avuto successo il trattamento per la recidiva del tumore 12 e 34 mesi dopo l’intervento, e due pazienti hanno richiesto cure palliative per la malattia ricorrente con metastasi a distanza dopo 18 e 24 mesi . Gli autori hanno sottolineato che la recidiva potrebbe essere stata causata dalla colonizzazione intraduttale dopo pancreatectomia distale. Tuttavia, la pancreatectomia distale può essere salvata in una percentuale considerevole di pazienti, come dimostrato dalla sopravvivenza libera da malattia in altri sottoposti a pancreatectomia distale.
Nello studio di Basturk et al., erano disponibili dati di follow-up di 22 pazienti. Tra questi, il tasso di sopravvivenza a 5 anni era del 100% nei pazienti senza componente invasiva e del 71% nei pazienti con carcinoma invasivo. Due pazienti sono morti per la malattia a 23 e 41 mesi; un paziente è morto per cause non correlate a 49 mesi. Dopo un periodo di follow-up mediano di 61,5 mesi, 12 pazienti erano vivi con la malattia, mentre 7 pazienti erano liberi da malattia dopo un follow-up mediano di 19 mesi . Quando Data et al. raccolti i dati pubblicati da pazienti trattati chirurgicamente per ITPN del pancreas al fine di determinare l’esito, hanno riportato 37 casi in cui è stato rilevato un tasso di sopravvivenza postoperatoria a 5 anni dell ‘ 80,7%. Tuttavia, il valore di tali risultati è chiaramente limitato poiché gli autori hanno incluso casi dell’era prima che fossero definite le linee guida diagnostiche per ITPN . Ad ogni modo, diversi autori hanno postulato un risultato complessivo relativamente favorevole dopo la resezione curativa rispetto all’adenocarcinoma duttale pancreatico convenzionale .
Risultati soddisfacenti sono stati mostrati dopo resezione radicale di ITPN pancreatico, rispetto al corso più maligno di PDAC. Dopo la resezione oncologica R0, il nostro paziente non ha mostrato alcun segno di recidiva della malattia nel breve periodo postoperatorio di 6 mesi. Il consiglio interdisciplinare del tumore ha deciso per il follow-up iniziale di 3 mesi nella nostra unità ambulatoriale chirurgica epatopancreatobiliare specializzata. Si raccomanda uno stretto follow-up clinico per la diagnosi precoce di recidiva della malattia .
Ad oggi, le segnalazioni di ITPN con o senza carcinoma invasivo sono rare e le serie di casi fanno ampiamente ricorso a pubblicazioni precedenti. Per valutare l’esito a lungo termine dell’ITPN e sviluppare strategie terapeutiche appropriate, in futuro saranno necessari ulteriori dati.
