K103N Mutazione in Terapia Antiretrovirale–Ingenuo Africano Pazienti Infettati con HIV di Tipo 1

Abstract

la Maggior parte delle informazioni sulle sequenze genetiche e di sensibilità ai farmaci del virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) è derivato dallo studio di HIV-1 sottotipo B. in tutto il Mondo, la maggior parte delle persone infettate con HIV-1 sono infettati con i non—sottotipo di virus B e vivono in paesi in via di sviluppo. Riportiamo 3 casi di immigrati africani naive antiretrovirali infettati da ceppi di HIV-1 che possiedono la mutazione K103N nel gene della trascrittasi inversa, che conferisce resistenza ad alto livello a tutti gli inibitori della trascrittasi inversa nonnucleosidica.

L’International AIDS Society—USA panel e la US Public Health Service Task Force raccomandano di testare determinate persone per ceppi di HIV-1 resistenti ai farmaci per guidare la scelta di nuovi regimi. Questi includono persone in cui il trattamento è fallito, donne in gravidanza (per prevenire la trasmissione da madre a figlio), persone con infezione acuta o recentemente acquisita da HIV-1 prima di iniziare la terapia e persone in regioni in cui la durata dell’infezione è incerta ma la prevalenza attesa di resistenza ai farmaci è >5%. Tuttavia, la decisione di ordinare test di resistenza per altri pazienti naive alla terapia antiretrovirale (ART) con infezione da HIV—1 accertata è stata lasciata alla discrezione del medico curante. Nelle aree che presentano tassi significativi di resistenza all’ART e nei casi in cui la probabilità di trasmissione di virus resistenti ai farmaci è elevata, si incoraggiano i test di resistenza. I test di resistenza all’ARTE non vengono eseguiti di routine nei paesi in via di sviluppo, tuttavia ci sono prove che mutazioni resistenti ai farmaci e polimorfismi secondari associati alla resistenza ai farmaci antiretrovirali esistono in pazienti naive all’ARTE nell’Africa sub-sahariana . Descriviamo 3 ART-naive, HIV-1—infettati visitatori africani e / o immigrati con il nonnucleoside inibitore della trascrittasi inversa (NNRTI)-correlati K103N mutazione nella trascrittasi inversa (RT) gene che sono stati visti entro un periodo di 3 mesi presso il nostro centro medico (Hennepin County Medical Center; Minneapolis). A nostra conoscenza, questo non è stato precedentemente segnalato negli Stati Uniti.

Segnalazioni di casi. Il paziente 1 era una donna di 45 anni del Kenya emigrata negli Stati Uniti 6 6 mesi prima di ricevere una diagnosi di infezione da HIV-1. Aveva una storia di vulvovaginite ricorrente che l’ha spinta a cercare una valutazione. Ha ricevuto una diagnosi di infezione da herpes genitale simplex virus di tipo 2 e i risultati di un test HIV-1 eseguito durante la visita sono stati positivi. Ha riferito di aver avuto 2 partner sessuali a vita, entrambi i quali vivevano ancora in Kenya. Si presume che il rapporto eterosessuale sia la sua via di acquisizione dell’HIV-1, perché non ha riportato alcuna storia di uso di droghe per iniezione o trasfusioni di sangue. Ha negato qualsiasi precedente esposizione all’ARTE. Il sequenziamento genetico dell’isolato HIV-1 ha rilevato la mutazione K103N e l’isolato virale raggruppato con il ceppo CRF01_AE HIV-1. Sulla base di questi risultati e dello stato clinico del paziente 1, è stato iniziato ART con un regime di risparmio NNRTI di tenofovir, lopinavir/ritonavir e lamivudina/zidovudina. La paziente 1 ha risposto alla terapia e il suo più recente carico di HIV-1 RNA e la conta delle cellule T CD4+, misurati 1 anno dopo l’inizio della terapia, sono stati <50 copie/mL e 436 cellule/mm3, rispettivamente (tabella 1).

I pazienti 2 e 3 erano un uomo di 42 anni e la sua moglie di 42 anni, rispettivamente. Entrambi erano anche dal Kenya e hanno ricevuto diagnosi di infezione da HIV-1 durante una vacanza negli Stati Uniti. I pazienti 2 e 3 sono stati valutati dopo che la loro giovane figlia ha ricevuto una diagnosi di AIDS durante l’ospedalizzazione per polmonite. Il paziente 2 ha ricevuto diagnosi di sarcoma di Kaposi e tubercolosi polmonare attiva, mentre il paziente 3 era asintomatico. Avevano entrambi vissuto in Kenya per tutta la vita ed erano entrambi inconsapevoli del loro stato di infezione da HIV-1. Entrambi hanno negato qualsiasi esposizione nota all’ARTE. La mutazione K103N nel gene RT è stata rilevata per entrambi i pazienti e gli isolati recuperati da ciascun paziente raggruppato con il virus del sottotipo A (tabella 2 e figura 1). In entrambi i pazienti è stato iniziato un trattamento con tenofovir, lopinavir/ritonavir e lamivudina/zidovudina con risparmio di NNRTI, che hanno risposto bene al trattamento (tabella 1).

Discussione. Tra le 4 classi di antiretrovirali, la prevalenza di resistenza ai farmaci nei pazienti mai trattati con farmaci antiretrovirali è spesso più alta per gli NNRTI . Negli Stati Uniti, sono stati osservati tassi di resistenza primaria all’NNRTI fino al 16% in alcune popolazioni . Il trentatré percento dei pazienti esposti alla monoterapia con nevirapina in uno studio statunitense ha sviluppato la mutazione K103N . Una singola dose di nevirapina (200 mg) per la prevenzione della trasmissione da madre a figlio dell’HIV-1 viene sempre più utilizzata in molte parti dell’Africa ed è stata associata allo sviluppo di resistenza agli NNRTI, inclusa quella dovuta alla mutazione K103N . È stato suggerito che, nelle donne in gravidanza che ricevono nevirapina monodose, questo farmaco inibisce rapidamente i ceppi sensibili all’ART, consentendo la selezione dei ceppi HIV-1 resistenti ai farmaci di fondo . Ciò può essere facilitato da un’elevata carica virale e da un basso numero di cellule T CD4+, nonché dalla lunga emivita della nevirapina. La mutazione K103N è la principale mutazione di resistenza osservata con gli NNRTI e conferisce resistenza a tutti i farmaci di questa classe . Anche se è stato originariamente identificato in pazienti africani esposti all’ARTE , a nostra conoscenza, questa mutazione di resistenza non è stata precedentemente riportata in pazienti africani, ART-naive trattati negli Stati Uniti.

Esistono diverse possibili spiegazioni per il rilevamento della mutazione K103N in pazienti naive all’ARV. Sono state riportate variazioni genetiche nel gene HIV-1 pol senza esposizione all’ART in posizioni associate alla resistenza ai farmaci . Mutazioni primarie ben caratterizzate nelle posizioni di resistenza ai farmaci sono selezionate nei virus sotto pressione farmacologica, ma sono state identificate anche sostituzioni secondarie di aminoacidi meno caratterizzate che emergono con la terapia farmacologica . Alcuni di questi sono polimorfismi (cioè si verificano in >1% di isolati da pazienti non trattati) e non sono così fortemente associati alla resistenza ai farmaci. Queste varianti possono esistere come popolazioni virali predominanti o minoritarie prima dell’introduzione di ART, ma possono ulteriormente emergere durante la terapia e potrebbero contribuire al fallimento del trattamento .

La maggior parte delle nostre conoscenze sulla resistenza ai farmaci nell’HIV-1 deriva dallo studio del sottotipo B, mentre la maggior parte delle persone in Africa con infezione da HIV-1 sono infette da sottotipi non-B ; la differenza tra il gene env dei sottotipi non—B e quello del sottotipo B è ∼30% . Ci sono dati emergenti che, sebbene i ceppi di HIV—1 non sottotipo B mostrino in gran parte mutazioni di resistenza ai farmaci già riconosciute nel sottotipo B, esistono polimorfismi unici non sottotipo B-alcuni dei quali si verificano in posizioni di resistenza ai farmaci—e possono avere un impatto sulla potenziale terapia antiretrovirale .

Potrebbero esserci alcune mutazioni uniche del sottotipo, correlate al trattamento, il che suggerisce che i percorsi di resistenza ai farmaci possono differire tra i sottotipi. In uno studio di HIV-1 sottotipo C in Botswana, Bollyky et al. ha dimostrato che mutazioni specifiche al sottotipo C precedentemente note per essere associate a resistenza ai farmaci in determinate posizioni della proteasi sono state trovate in una percentuale significativa di pazienti mai trattati con farmaci. Ciò solleva la questione di alcuni modelli di resistenza che si sviluppano più rapidamente in alcuni sottotipi non-B. Nel loro studio del virus del sottotipo C in Etiopia, Loemba et al. ha anche suggerito che potrebbe esserci una differenza nel tasso di sviluppo della resistenza in alcuni sottotipi non B che è facilitata da polimorfismi preesistenti. Il fatto che i nostri pazienti 3 siano stati infettati con sottotipo A o AE solleva la possibilità che un polimorfismo K103N possa verificarsi in misura significativa in alcune popolazioni non infette da HIV—1 di tipo B, potenzialmente compromettendo la risposta all’ART basata su NNRTI.

Non è noto se i nostri pazienti siano stati infettati da ceppi già resistenti agli NNRTI o da ceppi con polimorfismi de novo in posizioni farmacoresistenti. Non erano a conoscenza della loro esposizione all’HIV-1 e non sapevano quando erano infetti. A causa del loro livello di soppressione immunitaria (usando il conteggio delle cellule T CD4+ come marker surrogato), è probabile che siano stati infettati almeno diversi anni fa e che il paziente 3 fosse stato infettato per >6-8 anni (in base all’età di sua figlia, che aveva ricevuto una diagnosi di AIDS). Il periodo di tempo precede l’uso diffuso di nevirapina nelle donne in gravidanza in Africa, iniziato approssimativamente nel 1999.

A causa della maggiore emigrazione degli africani nei paesi sviluppati, è importante che gli operatori sanitari nel mondo occidentale che trattano pazienti con infezione da HIV-1 notino la possibilità di resistenza ai farmaci in questi pazienti, che spesso provengono da regioni povere di risorse con accesso limitato alla terapia antiretrovirale. La nostra esperienza sottolinea il ruolo potenziale dei test di resistenza prima dell’uso dell’ARTE che contiene NNRTI e, potenzialmente, farmaci di altre classi, anche per pazienti provenienti da regioni in cui c’è poco o nessun uso di ARTE. Sebbene lo stato di resistenza genotipica non sia necessariamente correlato alla risposta clinica alla terapia, tali informazioni possono diventare sempre più importanti con l’ulteriore introduzione e somministrazione di ART nei paesi in via di sviluppo e con l’emigrazione e il viaggio di persone con infezione da HIV-1 nei paesi sviluppati. Per tutti e 3 i pazienti descritti in questo articolo, l’identificazione del modello di resistenza al basale ha influito sulla scelta dell’ART iniziale e probabilmente ha contribuito al successo della soppressione della viremia.

riconoscimenti

Ringraziamo David Katzenstein, Stanford University Division of Infectious Diseases e Center for AIDS Research (Palo Alto, CA), per la sua preziosa assistenza.

Conflitto di interessi. Tutti gli autori: Nessun conflitto.