Trattamento del carcinoma renale ricorrente

Recensito dal medico Dr. C. H. Weaver M. D. Medical Editor 8/1/2020

I pazienti con carcinoma a cellule renali ricorrenti hanno un cancro che è progredito con il trattamento o è tornato dopo essere stato precedentemente trattato. I cancri delle cellule renali possono ripresentarsi localmente, nell’area del rene, o in altre parti del corpo quali i polmoni o le ossa. I cancri renali ricorrenti delle cellule sono trattati tipicamente con la terapia sistemica ed alcuni possono anche trarre giovamento dalla terapia locale che consiste di chirurgia per rimuovere le aree della malattia metastatica.

In alcuni casi, la partecipazione a uno studio clinico che utilizza nuove terapie innovative può fornire il trattamento più promettente. I trattamenti che possono essere disponibili attraverso studi clinici sono discussi nella sezione intitolata ” Strategie per migliorare il trattamento.”

Terapia sistemica per il carcinoma a cellule renali

La terapia sistemica è qualsiasi trattamento diretto a distruggere le cellule tumorali in tutto il corpo. I cancri avanzati delle cellule renali che non possono efficacemente essere trattati con chirurgia possono essere trattati soltanto con la terapia sistemica.

Le terapie sistemiche comunemente usate nel trattamento del cancro delle cellule renali includono quanto segue:

Gli inibitori del checkpoint sono un’immunoterapia del cancro di precisione che ha chiaramente migliorato il trattamento del cancro.

comparativa studio clinico per valutare l’inibitore del checkpoint Opdivo (nivolumab) più Yervoy (ipilimumab) in pazienti precedentemente non trattati avanzato o metastatico carcinoma renale ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale (OS) rispetto al Sutent® (sunitinib) (1)

Checkpoint-inibitori sono un romanzo di precisione immunoterapia del cancro, che aiuta a ripristinare il sistema immunitario nella lotta contro il cancro attraverso il rilascio di checkpoint che il cancro si utilizza per arrestare il sistema immunitario. PD-1 e PD-L1 sono proteine che inibiscono alcuni tipi di risposte immunitarie, consentendo alle cellule tumorali di eludere il rilevamento e l’attacco da parte di alcune cellule immunitarie nel corpo. Un inibitore del checkpoint può bloccare la via PD-1 e PD-L1 e migliorare la capacità del sistema immunitario di combattere il cancro. Bloccando il legame del ligando PD-L1, questi farmaci ripristinano la capacità delle cellule immunitarie di riconoscere e combattere le cellule tumorali polmonari.

Immunoterapia Immunoterapia superiore a TKI in RCC a cellule chiare con geni DDR alterati

I pazienti con RCC a cellule chiare metastatiche e una perdita di funzione nei geni DDR (DNA Damage Repair) hanno migliori risultati di sopravvivenza quando trattati con immunoterapia rispetto alla terapia con inibitori della tirosina chinasi (TKI). ATM e CHEK2 erano i geni più frequentemente alterati. (12)

Checkpoint inibitori per il trattamento del cancro

• Keytruda® (pembrolizumab)
• Opdivo (nivolumab)
• Imfinzi (durvalumab)
• Tecentriq® (atezolizumab)

Precisione Cancro Farmaci: Una terapia mirata è uno che è stato progettato per trattare solo le cellule tumorali e ridurre i danni alle cellule normali e sane. Diversi farmaci antitumorali di precisione sono disponibili per l’uso nella gestione del carcinoma a cellule renali.

Sutent® (sunitinib): Sutent è un inibitore orale multitargeted della tirosina chinasi che mira alle proteine responsabili della stimolazione della crescita delle cellule tumorali. Due studi clinici di fase II hanno dimostrato che circa il 40% dei pazienti con carcinoma a cellule renali recidivante risponde al trattamento con Sutent e circa un quarto dei pazienti ha manifestato una malattia stabile per tre mesi dopo il trattamento. (2) Inoltre, uno studio di fase III ha dimostrato che Sutent è superiore all ‘ interferone-alfa. (3)

Afinitor® (everolimus). Afinitor è una terapia orale mirata che agisce inibendo una proteina nota come bersaglio mammifero della rapamicina (mTOR). La proteina mTOR svolge un ruolo importante nella crescita, nella divisione e nel metabolismo delle cellule tumorali.

In uno studio clinico di fase II, circa il 70% dei pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico ha avuto una riduzione del cancro rilevabile o una malattia stabile dopo il trattamento con Afinitor®. (4)

Nexavar® (sorafenib): Uno studio clinico di fase III ha confrontato Nexavar con placebo in più di 900 pazienti con carcinoma renale avanzato precedentemente trattato. Il trattamento con Nexavar ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione (sopravvivenza senza peggioramento del tumore). (5) Un’analisi successiva di questi dati ha anche suggerito che Nexavar ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale.Sulla base dei risultati di questo studio, Nexavar è stato approvato dalla FDA per l’uso nel carcinoma a cellule renali. (6)

Torisel® (temsirolimus): Lo studio clinico che ha richiesto l’approvazione della FDA di Torisel ha incluso 626 pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico che avevano una prognosi infausta e non avevano ricevuto una terapia precedente.7 Pazienti sono stati trattati con Torisel, interferone alfa o con una combinazione di Torisel più interferone alfa (gruppo di associazione).

• I pazienti trattati con Torisel hanno avuto una sopravvivenza più lunga di quasi 3,6 mesi e una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga rispetto ai pazienti trattati con interferone da solo.
• I pazienti del gruppo di associazione non hanno mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza rispetto ai pazienti trattati con interferone da solo.
• Meno pazienti hanno sofferto di gravi effetti indesiderati nel gruppo trattato con Torisel rispetto al gruppo trattato con interferone.

Avastin® (bevacizumab): Avastin è una terapia mirata che blocca una proteina nota come VEGF. Il VEGF svolge un ruolo chiave nello sviluppo di nuovi vasi sanguigni. Bloccando il VEGF, Avastin priva il cancro di nutrienti e ossigeno e inibisce la sua crescita. Per i pazienti con carcinoma renale metastatico, il trattamento con una combinazione di Avastin e interferone alfa comporta un tempo più lungo alla progressione del tumore rispetto al trattamento con interferone alfa da solo. (8)

Votrient (pazopanib): Votrient è un farmaco orale mirato noto come inibitore dell’angiogenesi. Il farmaco può aiutare a rallentare o prevenire la crescita di nuovi vasi sanguigni, che priva il cancro dell’ossigeno e dei nutrienti di cui ha bisogno per crescere. L’approvazione di Votrient per carcinoma renale avanzato è stata sollecitata in parte da uno studio clinico di fase III ha mostrato che il farmaco ha ritardato la progressione del cancro.(9)

Immunoterapia: l’immunoterapia agisce stimolando il sistema immunitario a combattere il cancro. Gli inibitori del checkpoint sono immunoterapia relativamente precisa. Proleuchina® (interleuchina-2) e interferone alfa funzionano in modo più generale per stimolare il sistema immunitario dei corpi.

Proleuchina® (interleuchina-2): Prima dell’approvazione da parte della FDA di nuovi farmaci per il cancro di precisione, la proleuchina era lo standard di cura per i pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato. Viene tipicamente somministrato in dosi elevate come trattamento ospedaliero ed è stato storicamente associato a gravi effetti collaterali. La sicurezza della proleuchina ad alte dosi è notevolmente migliorata negli ultimi dieci anni.

Sfortunatamente, i risultati a lungo termine degli studi clinici indicano che solo circa il 15% dei pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato ha una risposta antitumorale quando trattati con proleuchina ad alte dosi.10

Interferone: L’interferone è prodotto naturalmente nel corpo e stimola il sistema immunitario. L ‘interferone alfa è un composto prodotto in laboratorio che imita l ‘azione dell’ interferone naturale ed è stato dimostrato che stimola il sistema immunitario a riconoscere e distruggere alcuni tipi di cellule tumorali.

Il trattamento del carcinoma a cellule renali con interferone sembra produrre risposte antitumorali in meno del 15% dei pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato. Poiché gli effetti collaterali possono essere gravi e non è stato dimostrato di migliorare la sopravvivenza, l’uso di interferone da solo nel trattamento del carcinoma a cellule renali rimane controverso.

Chemioterapia per carcinoma renale metastatico: la chemioterapia è qualsiasi trattamento che comporta l’uso di farmaci per uccidere le cellule tumorali. La chemioterapia del cancro può consistere di singoli farmaci o combinazioni di farmaci e può essere somministrata attraverso una vena o consegnata per via orale sotto forma di pillola. I tumori a cellule renali sono stati storicamente resistenti al trattamento con chemioterapia; solo il 10-15% dei pazienti sperimenta una risposta antitumorale ai singoli farmaci chemioterapici attualmente disponibili.

Gestione delle complicanze ossee

Il carcinoma a cellule renali può diffondersi all’osso. Le metastasi ossee possono causare dolore, perdita ossea, un aumentato rischio di fratture e una condizione pericolosa per la vita caratterizzata da un alto livello di calcio nel sangue, chiamata ipercalcemia.

I farmaci che possono essere utilizzati per ridurre il rischio di complicanze da metastasi ossee includono bifosfonati e Xgeva® (denosumab). I bifosfonati, come Zometa® (acido zoledronico), agiscono inibendo il riassorbimento osseo o la rottura. Xgeva prende di mira una proteina nota come ligando di RANGO. Questa proteina regola l’attività degli osteoclasti (cellule che abbattono l’osso).

Per saperne di più sulle metastasi ossee e sulla salute delle ossa, vai a Complicazioni ossee e cancro

Strategie per migliorare il trattamento

Lo sviluppo di trattamenti oncologici più efficaci richiede che vengano valutate nuove e innovative terapie con i pazienti oncologici. Gli studi clinici sono studi che valutano l’efficacia di nuovi farmaci o strategie di trattamento. Le aree di indagine attiva volte a migliorare il trattamento del cancro delle cellule renali includono quanto segue:

Nuovi farmaci antitumorali di precisione: i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie mirate che possono migliorare ulteriormente i risultati tra le persone con cancro renale avanzato.

Terapia di combinazione: Le combinazioni di immunoterapia, chemioterapia e medicinali antitumorali di precisione, chiamati regimi, possono produrre più risposte antitumorali e migliorare i risultati dei pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato rispetto al trattamento con qualsiasi singola terapia. La terapia combinata può sfruttare le potenziali sinergie farmacologiche e gli effetti collaterali non sovrapposti per migliorare il beneficio clinico. Sono in corso studi clinici che valutano le combinazioni per determinare se possono migliorare l’esito dei pazienti rispetto all’uso di qualsiasi singolo farmaco.

Vaccini per il carcinoma a cellule renali: I vaccini sono costituiti da proteine che stimolano il sistema immunitario a distruggere sostanze estranee nel corpo, come i batteri. Vengono anche sviluppati vaccini che stimolano il sistema immunitario a riconoscere le cellule tumorali come dannose e distruggerle. I vaccini contro il cancro sono tipicamente costituiti da proteine che sono più abbondantemente presenti sulle cellule tumorali rispetto alle cellule normali. Le cellule tumorali del paziente vengono spesso utilizzate per produrre il vaccino, motivo per cui i vaccini possono essere difficili da preparare. Le cellule tumorali del paziente devono essere processate immediatamente dopo l’intervento chirurgico. Pertanto, i pazienti e i loro chirurghi devono prepararsi in anticipo per garantire che le cellule tumorali rimosse possano essere maneggiate correttamente per la preparazione del vaccino.

Un vaccino composto da cellule provenienti dal tumore del paziente ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla sola chirurgia nel trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali. Quasi tre quarti dei pazienti trattati con il vaccino sono sopravvissuti a circa sei anni o più rispetto al 59% dei pazienti trattati con la sola chirurgia. Questa ricerca è in corso.(11)

1. Lo studio CheckMate -214 di valutazione di Opdivo in associazione con Yervoy è stato interrotto precocemente per aver dimostrato un beneficio di sopravvivenza globale in pazienti con carcinoma renale avanzato o metastatico precedentemente non trattato
2. George D, Motzer R, Rini B, et al. Sunitinib malato (SU11248) mostra attività antitumorale in pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico: risultati aggiornati da studi di fase II. Atti del Simposio annuale della Chemotherapy Foundation del 2005. New York, NY. Abstract #18.
3. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Studio randomizzato di fase III di sunitinib malato (SU11248) contro interferone-alfa (IFN-?) come terapia sistemica di prima linea per pazienti con carcinoma renale metastatico (mrcc). Presentato alla Riunione annuale 2006 dell’ASCO. Abstract # LBA3.
4. Amato RJ, Jac J, Giessinger S et al. Uno studio di fase 2 con un regime giornaliero di inibitore orale mTOR RAD001 (everolimus) in pazienti con carcinoma renale metastatico a cellule chiare. Cancro . 20 Marzo 2009.
5. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib nel carcinoma renale a cellule chiare avanzato. New EnglandJournal di Medicina. 2007; 356:125-34.
6. Bukowski RM, Eisen T, Szczylik C et al. Risultati finali dello studio randomizzato di fase III di sorafenib nel carcinoma renale avanzato: sopravvivenza e analisi del biomarcatore. Presentato alla riunione annuale 2007 della Società Americana di Oncologia Clinica, Chicago, IL. Riassunto 5023.
7. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferone alfa o entrambi per carcinoma renale avanzato. New England Journal of Medicine. 2007; 356:2271-2281.
8. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab più interferone alfa-2a per il trattamento del carcinoma renale metastatico: uno studio di fase III radomizzato, in doppio cieco. Lancet. 2007;370:2103-11.
9. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib nel carcinoma a cellule renali localmente avanzato o metastatico: risultati di uno studio randomizzato di fase III. Rivista di Oncologia Clinica. 2010;28:1061-1068.
10. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Risultati del trattamento di 255 pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico che hanno ricevuto una terapia ricombinante ad alte dosi di interleuchina-2. Rivista di Oncologia Clinica. 1995;13(3):688-696.
11. Jocham D, Richter A, Hoffmann L, et al. Vaccino adiuvante autologo a cellule tumorali renali e rischio di progressione tumorale in pazienti con carcinoma a cellule renali dopo nefrectomia radicale: fase III, studio randomizzato controllato. Lancet. 2004; 363:594-599.
12. Ged Y, Chaim J, Knezevic A, et al. Alterazioni nei geni di riparazione del danno al DNA (DDR) e risultati della terapia sistemica in 225 pazienti trattati con carcinoma renale a cellule chiare metastatico (mccRCC) trattati con inibitori della tirosin chinasi (TKI). Presentato a: il Simposio sui tumori genitourinari 2019; 14-16 Febbraio 2019; San Francisco, CA. Riassunto 551.