ブロモドメインと皮外（BET）は、ヒストンのN末端尾上のものなどのアセチル化リジン残基を認識するタンパク質ドメインである。 この認識は頻繁に蛋白質ヒストン連合、クロマチンの改造および遺伝子のトランスクリプションのための前提条件です。 ヒストンマークの翻訳を介して炎症性サイトカイン遺伝子の応答を調節するBETタンパク質の役割はあまり理解されていません。
APCの炎症状態がT細胞の活性化対T細胞寛容を決定する上で重要であり、APCの特定の遺伝子のエピジェネティックな修飾がこのプロセスで重要な役割を果たしていることを考えると、我々は最近、ApcにおけるBETを阻害することの機能的帰結を決定した。
まず、APCの機能と抗原特異的CD4+T細胞応答のその調節に対する選択的小分子BETブロモドメイン阻害剤JQ1の効果を評価しました。 腹膜誘発マクロファージ（PEM）またはjq1の濃度の増加と骨髄由来樹状細胞（DCs）のin vitro治療は、lps刺激に応答して抗炎症サイトカインIL-10とIL-6の発現とタン 使用された濃度では、JQ1は処理されたApcの生存率に影響を与えなかった。 第二に、ＭＨＣクラス分子および共刺激性分子の発現の分析は、未処理のＡｐｃと比較して、ＪＱ１処理Ａｐｃにおける寛容性ＰＤＬ１分子の発現の減少を明らかにした。 第三に、我々は、ナイーブまたは寛容抗原特異的CD4+T細胞に同族抗原を提示するJQ1処理Apcの能力を評価しました。 我々は、JQ1とPEMまたはDCのいずれかの治療は、同族抗原に応答してIL-2とIFN-ガンマの産生の増加によって確認されたナイーブCD4+T細胞の効果的なプライミングにつながる彼らの抗原提示能力を強化したことがわかった。 さらに重要なのは、JQ1処理Apcは、リンパ腫ベアリングホストから単離された耐性CD4+T細胞の応答性を復元することができました。
まとめると、ブロモドメイン特異的阻害剤JQ1で処理されたApcは、より炎症性であり、免疫抑制分子PDL1の発現が低く、より重要なことに、寛容なT細胞の応答性を回復することができることがわかった。 したがって、我々の研究は、BET阻害剤の以前に未知の免疫学的効果を明らかにし、癌免疫療法における有望なアジュバントとしての臨床範囲を広げてい
関連する利益相反を宣言する必要はありません。
