Bromodomain en extraterminal (BET) is een eiwitdomein dat geacetyleerde lysineresiduen zoals die op de N-terminale staarten van histonen herkent. Deze erkenning is vaak een voorwaarde voor eiwit-histone vereniging, chromatin het remodelleren en gentranscriptie. De rol van BET-eiwitten in het reguleren van de respons van ontstekingscytokinegenen door de vertaling van histonsporen is slecht begrepen.
gegeven het feit dat de ontstekingsstatus van de APC van cruciaal belang is bij het bepalen van T-cel activering versus T-cel tolerantie en dat epigenetische modificaties van specifieke genen in de APC een sleutelrol spelen in dit proces, hebben we onlangs de functionele gevolgen bepaald van het remmen van BET in Apc ‘ s.
eerst evalueerden we de effecten van JQ 1, een selectieve small-molecule BET bromodomain inhibitor op de functie van APC en zijn regulatie van antigeen-specifieke CD4+ T-cellen respons. In vitro behandeling van peritoneale opgewekte macrofagen (PEM) of van beenmerg afgeleide dendritische cellen (DCS) met toenemende concentraties van JQ 1 resulteerde in een verminderde expressie en eiwitproductie van de anti-inflammatoire cytokine IL-10 en IL-6 als reactie op LPS-stimulatie. Bij de gebruikte concentratie had JQ 1 geen invloed op de levensvatbaarheid van behandelde Apc ‘ s. Ten tweede, toonde de analyse van de uitdrukking van MHC-klasse molecules en co – stimulatory molecules een verminderde uitdrukking van het tolerogene pdl1 molecuul in JQ 1-behandelde Apc ’s in vergelijking met onbehandelde Apc’ s. Ten derde evalueerden we het vermogen van JQ 1 behandelde Apc ‘ s om verwant antigeen te presenteren aan naïeve of tolerante antigeen-specifieke CD4+ T-cellen. We vonden dat de behandeling van PEM of DC met JQ 1 hun antigeen-presenterende mogelijkheden verbeterde, wat leidde tot effectieve priming van naïeve CD4+ T-cellen bevestigd door hun verhoogde productie van IL-2 en IFN-gamma in reactie op cognaat antigeen. Belangrijker, JQ 1-behandelde Apc ‘ s waren in staat om de responsiviteit van tolerante CD4+ T-cellen geïsoleerd uit lymfoom dragende hosts te herstellen.
bij elkaar genomen hebben we vastgesteld dat APC ‘ s die behandeld worden met de Bromodomain-specifieke remmer JQ 1 meer inflammatoir zijn, een lagere expressie vertonen van het immunosuppressieve molecuul PDL1 en, nog belangrijker, in staat zijn de responsiviteit van tolerante T-cellen te herstellen. Onze studies hebben daarom een voorheen onbekend immunologisch effect van Bet-remmers onthuld en hebben hun klinische reikwijdte als veelbelovende adjuvantia in kankerimmunotherapie verbreed.
geen relevante belangenconflicten aan te geven.
