K103N–mutatie bij antiretrovirale therapie-naïeve Afrikaanse patiënten geïnfecteerd met HIV type 1

Abstract

de meeste informatie over genetische sequencing en geneesmiddelgevoeligheid van humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1) is afgeleid van de studie van HIV-1 subtype B. wereldwijd zijn de meeste mensen die met HIV—1 besmet zijn, besmet met niet-subtype B-virussen en leven in ontwikkelingslanden. We melden 3 gevallen van antiretroviraal-naïeve Afrikaanse immigranten die geïnfecteerd zijn met HIV-1 stammen die de k103n mutatie in het reverse transcriptase gen bezitten, wat een hoge resistentie tegen alle nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors oplevert.

het International AIDS Society-USA panel en de US Public Health Service Task Force bevelen het testen van bepaalde personen op resistente stammen van HIV-1 Aan om de keuze van nieuwe regimes te sturen. Deze omvatten personen bij wie de behandeling niet is aangeslagen, zwangere vrouwen (om overdracht van moeder op kind te voorkomen), personen met een acute of recent verworven HIV-1-infectie voordat de behandeling werd gestart, en personen in regio ‘ s waar de duur van de infectie onzeker is, maar de verwachte prevalentie van geneesmiddelresistentie >5% is. De beslissing om resistentietesten te bestellen voor andere antiretrovirale therapie (ART)—naïeve patiënten met een vastgestelde HIV-1-infectie is echter aan het oordeel van de behandelend arts overgelaten. In gebieden met een significante mate van ART-resistentie en in gevallen waarin de kans op overdracht van geneesmiddelresistent virus groot is, wordt resistentieonderzoek aangemoedigd. ART-resistentietesten worden niet routinematig uitgevoerd in ontwikkelingslanden, maar er zijn aanwijzingen dat geneesmiddelresistente mutaties en secundaire polymorfismen geassocieerd met antiretrovirale geneesmiddelenresistentie bestaan bij ART-naïeve patiënten in sub-Saharisch Afrika . We beschrijven 3 ART-naïeve, HIV-1-geïnfecteerde Afrikaanse bezoekers en / of immigranten met de nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor (NNRTI)—gerelateerde k103n mutatie in het reverse transcriptase (RT) gen die werden gezien binnen een periode van 3 maanden in ons medisch centrum (Hennepin County Medical Center; Minneapolis). Voor zover wij weten, is dit niet eerder gemeld in de Verenigde Staten.

casusrapporten. Patiënt 1 was een 45-jarige vrouw uit Kenia die naar de Verenigde Staten emigreerde ∼6 maanden voordat ze een diagnose van HIV-1-infectie kreeg. Ze had een geschiedenis van terugkerende vulvovaginitis die haar ertoe bracht om een evaluatie te zoeken. Ze kreeg een diagnose van genitale herpes simplex virus type 2 infectie, en de resultaten van een HIV-1 test uitgevoerd tijdens het bezoek waren positief. Ze meldde dat ze twee levenslange seksuele partners had, die beiden nog steeds in Kenia woonden. Heteroseksuele geslachtsgemeenschap werd verondersteld om haar route van HIV-1 acquisitie, omdat ze meldde geen geschiedenis van injectie druggebruik of bloedtransfusies. Ze ontkende elke eerdere blootstelling aan kunst. Genetische sequencing van het HIV-1 isolaat detecteerde de k103n mutatie, en het virale isolaat geclusterd met CRF01_AE HIV-1 stam. Op basis van deze resultaten en de klinische status van patiënt 1 werd begonnen met ART met een NNRTI-sparend regime van tenofovir, lopinavir/ritonavir en lamivudine/zidovudine. Patiënt 1 reageerde op de behandeling en haar meest recente hiv-1 RNA-belasting en CD4+ T-celtelling, gemeten 1 jaar na aanvang van de behandeling, waren respectievelijk <50 kopieën/mL en 436 cellen/mm3 (tabel 1).

patiënten 2 en 3 waren respectievelijk een 42-jarige man en zijn 42-jarige vrouw. Beiden kwamen ook uit Kenia en kregen diagnoses van HIV-1 infectie tijdens een vakantie naar de Verenigde Staten. Patiënten 2 en 3 werden geëvalueerd nadat hun jonge dochter een diagnose van AIDS kreeg tijdens ziekenhuisopname voor pneumonie. Patiënt 2 kreeg diagnoses van Kaposisarcoom en actieve pulmonale tuberculose, terwijl patiënt 3 asymptomatisch was. Ze hadden beiden hun hele leven in Kenia gewoond en waren beiden niet op de hoogte van hun HIV-1-infectiestatus. Ze ontkenden allebei elke bekende blootstelling aan kunst. De k103n-mutatie in het RT-gen werd voor beide patiënten gedetecteerd en isolaten werden teruggevonden van elke patiënt geclusterd met subtype a-virus (tabel 2 en figuur 1). Bij beide patiënten werd begonnen met een NNRTI-sparend regime van tenofovir, lopinavir/ritonavir en lamivudine/zidovudine, en zij reageerden goed op de behandeling (tabel 1).

discussie. Bij de 4 klassen antiretrovirale middelen is de prevalentie van geneesmiddelresistentie bij antiretrovirale geneesmiddelennaïeve patiënten vaak het hoogst voor NNRTI ‘ s . In de Verenigde Staten zijn percentages van primaire NNRTI-resistentie tot 16% waargenomen bij bepaalde populaties . Drieëndertig procent van de patiënten blootgesteld aan monotherapie met nevirapine in een Amerikaanse studie ontwikkelde de k103n mutatie . Een enkele dosis nevirapine (200 mg) voor de preventie van overdracht van HIV-1 van moeder op kind wordt in veel delen van Afrika steeds vaker gebruikt en is in verband gebracht met de ontwikkeling van resistentie tegen NNRTI ‘ s, waaronder die als gevolg van de k103n-mutatie . Er is gesuggereerd dat, bij zwangere vrouwen die een enkele dosis nevirapine krijgen, dit geneesmiddel snel Art-gevoelige stammen remt, waardoor de selectie van de achtergrond geneesmiddel-resistente HIV-1 stammen . Dit kan worden vergemakkelijkt door hoge virale ladingen en lage CD4+ T-celtellingen, evenals door de lange halfwaardetijd van nevirapine. De k103n-mutatie is de belangrijkste resistentiemutatie die met NNRTI ‘ s is waargenomen en geeft resistentie tegen alle geneesmiddelen in deze klasse . Hoewel het oorspronkelijk werd geïdentificeerd bij Afrikaanse patiënten blootgesteld aan ART, is deze resistentiemutatie voor zover wij weten niet eerder gemeld bij Afrikaanse, ART-naïeve patiënten behandeld in de Verenigde Staten.

er zijn verschillende mogelijke verklaringen voor de detectie van de k103n-mutatie bij ARV-naïeve patiënten. Genetische variaties in het HIV-1 pol gen zonder blootstelling aan ART in posities geassocieerd met geneesmiddelresistentie zijn gemeld . Goed-gekarakteriseerde primaire mutaties in drugresistentieposities worden geselecteerd in virussen onder drugdruk, maar minder-gekarakteriseerde secundaire aminozuursubstituties die ontstaan met drugstherapie zijn ook geà dentificeerd . Sommige hiervan zijn polymorfismen (d.w.z. ze komen voor bij >1% van de isolaten van onbehandelde patiënten) en zijn niet zo sterk geassocieerd met geneesmiddelresistentie. Deze varianten kunnen bestaan als overheersende of minderheid virale populaties vóór de introductie van ART, maar ze kunnen verder ontstaan tijdens de behandeling en kunnen bijdragen aan het falen van de behandeling .

het grootste deel van onze kennis over geneesmiddelresistentie bij HIV-1 is ontleend aan onderzoek van het subtype B, terwijl de meeste mensen in Afrika met HIV-1-infectie besmet zijn met niet—b-subtypes ; het verschil tussen het env-gen van niet-b-subtypes en dat van subtype B is ∼30% . Er zijn nieuwe gegevens dat, hoewel niet—subtype B HIV-1 stammen grotendeels geneesmiddelresistentiemutaties vertonen die reeds zijn herkend in subtype B, unieke niet-subtype B polymorfismen-waarvan sommige voorkomen in geneesmiddelresistentieposities—bestaan en mogelijke antiretrovirale therapie kunnen beïnvloeden .

er kunnen enkele subtype-unieke, behandelingsgerelateerde mutaties zijn, die erop wijzen dat routes van geneesmiddelresistentie tussen subtypes kunnen verschillen. In een studie van HIV-1 subtype C in Botswana, Bollyky et al. aangetoond dat mutaties specifiek voor subtype C waarvan eerder bekend was dat ze geassocieerd waren met geneesmiddelresistentie op bepaalde protease posities werden gevonden bij een significant deel van de geneesmiddelnaïeve patiënten. Dit roept de vraag op van bepaalde resistentiepatronen die zich sneller ontwikkelen in bepaalde niet-b subtypes . In hun studie van subtype C virus in Ethiopië, Loemba et al. stelde ook voor dat er een verschil in de snelheid van ontwikkeling van resistentie in bepaalde niet-b subtypes kan zijn dat door reeds bestaande polymorfismen wordt vergemakkelijkt. Het feit dat onze 3 patiënten geïnfecteerd waren met subtype A of AE verhoogt de mogelijkheid dat een k103n polymorfisme in significante mate kan optreden in bepaalde niet—Type B HIV-1—geïnfecteerde populaties, wat mogelijk de respons op NNRTI-Gebaseerde ART in gevaar kan brengen.

het is niet bekend of onze patiënten geïnfecteerd waren met stammen die al resistent waren tegen NNRTI ‘ s of met stammen met de novo polymorfismen in geneesmiddelresistente posities. Ze waren zich niet bewust van hun blootstelling aan HIV-1 en wisten niet wanneer ze geïnfecteerd waren. Vanwege hun mate van immuunsuppressie (gebruikmakend van CD4+ T-celtelling als surrogaatmarker) is het waarschijnlijk dat zij ten minste enkele jaren geleden geïnfecteerd waren en dat patiënt 3 gedurende >6-8 jaar geïnfecteerd was (gebaseerd op de leeftijd van haar dochter, die een diagnose van AIDS had gekregen). Het tijdsbestek dateert van voor het wijdverspreide gebruik van nevirapine bij zwangere vrouwen in Afrika, dat ongeveer in 1999 begon.

vanwege de toegenomen emigratie van Afrikanen naar ontwikkelde landen is het belangrijk dat gezondheidswerkers in de westerse wereld die patiënten met HIV-1-infectie behandelen, wijzen op de mogelijkheid van geneesmiddelresistentie bij deze patiënten, die vaak uit hulpbronnenarme regio ‘ s komen met beperkte toegang tot antiretrovirale therapie. Onze ervaring onderstreept de potentiële rol van resistentietesten vóór gebruik van kunst die NNRTI ’s bevat en, mogelijk, geneesmiddelen uit andere klassen, zelfs voor patiënten uit regio’ s waar er weinig of geen gebruik van kunst is. Hoewel genotypische resistentiestatus niet noodzakelijkerwijs verband houdt met klinische respons op therapie, kan dergelijke informatie steeds belangrijker worden met de verdere introductie en toediening van ART in ontwikkelingslanden en met de emigratie en het reizen van HIV-1—geïnfecteerde personen naar ontwikkelde landen. Voor alle 3 van de in dit artikel beschreven patiënten beïnvloedde de identificatie van het baseline resistentiepatroon de keuze van de initiële ART en droeg waarschijnlijk bij aan de succesvolle onderdrukking van viremie.

dankbetuigingen

Wij danken David Katzenstein, Stanford University Division of Infectious Diseases en Center for AIDS Research (Palo Alto, CA), voor zijn waardevolle hulp.

belangenconflicten. Alle auteurs: geen conflict.