badanie zmian niedokrwiennych i demielinizacyjnych metodą naczyń mózgowych w oparciu o przezczaszkową sonografię dopplerowską: badanie porównawcze

wprowadzenie

udar mózgu jest jedną z głównych przyczyn zachorowalności, śmiertelności i niepełnosprawności zarówno w krajach rozwiniętych, jak i rozwijających się, co stanowi około 15 milionów nowych przypadków i pięć milionów zgonów rocznie.1,2 około 85% wszystkich udarów ma charakter niedokrwienny, a 10% -15% ma charakter krwotoczny.3 zawał łzowy jest wynikiem niedokrwienia małych tętnic penetrujących zwanych łzami i ma unikalne cechy kliniczne i patologiczne. Wykazano, że autoregulacja mózgu jest upośledzona po niedokrwieniu i udarze mózgu z powodu niedokrwiennego uszkodzenia tętnic mózgowych i naczyń włosowatych.4 inne przewlekłe schorzenia naczyń krwionośnych, takie jak nadciśnienie tętnicze, mogą również prowadzić do upośledzenia autoregulacji mózgu.5 innymi słowy, niedokrwienie powoduje dysfunkcję komórek śródbłonka i receptora, a także aktywację mięśni gładkich, co prowadzi do upośledzenia autoregulacji mózgu.6

stwardnienie rozsiane (MS) jest przewlekłą, zapalną, demielinizacyjną i zwyrodnieniową chorobą ośrodkowego układu nerwowego o szacowanej częstości występowania 2,93 na 100 000 mieszkańców, która ma subtelny i nieokreślony mechanizm patologiczny. Ostra zmiana MS charakteryzuje się hiperintensywnymi zmianami w MRI mózgu ważonym T2 i ważonym dyfuzją (DW) i zmianami hipointensywnymi na obrazowaniu pozornego współczynnika dyfuzji (ADC), które są podobne do wyników w ostrym niedokrwieniu łzowym. Dlatego ważne jest, aby odróżnić te zmiany od zmian niedokrwiennych.7 proponowane mechanizmy SM obejmują zmiany zapalne, demielinizację, zwyrodnienie aksonalne i utratę oligodendrocytów.8 jednak ostatnie badania wykazały ścisły związek między naczyniem mózgowym, przepływem krwi i MS. 9, 10 badania histopatologiczne pacjentów z SM ujawniły kilka mikronaczyniowych zmian w tkance mózgowej, w tym pogrubienie lub hialinizację ścian żył i małych żył oraz zakrzepicę naczyń włosowatych sugerującą niedokrwienną podstawę choroby.Jak wspomniano powyżej, płytki lakunarne i płytki SM mają podobne cechy w obrazowaniu MRI mózgu ważonym T2 i DW oraz ADC. To nasila rozróżnienie między tymi dwoma warunkami i dalszym zarządzaniem, ponieważ zarządzanie tymi dwoma warunkami jest zupełnie inne. Sugeruje się jednak, że reaktywność naczyń mózgowych jest normalna w różnych poziomach aktywności choroby ms.10, dlatego ocena aktywności naczyń mózgowych może być odpowiednim narzędziem do odróżniania zmian niedokrwiennych od zmian demielinizacyjnych.

aktywność naczyń mózgowych można oceniać za pomocą różnych metod,w tym przezczaszkowej sonografii dopplerowskiej (TCD), 12 obrazowania perfuzji kontrastowej wrażliwości dynamicznej MR,13 badania MRI hiperkapnii, 9 i pomiaru krążącej endoteliny-1 i asymetrycznej dimetyloargininy.14 prędkości przepływu w dużych tętnicach mózgowych i zmiany prędkości po bodźcach rozszerzających naczynia krwionośne, takich jak acetazolamid, CO2 lub bezdech, można ocenić za pomocą sonografii TCD.15 podwyższony poziom CO2 wywołany wstrzymaniem oddechu powoduje autoregulacyjne rozszerzenie naczyń krwionośnych i wzrost przepływu krwi do kory mózgowej (CBF).16,17 ten wzrost CBF może dostarczyć cennych i cennych informacji na temat integralności naczyń i prawidłowego funkcjonowania.12 ponieważ dane na temat różnicujących właściwości oceny aktywności naczyń mózgowych za pomocą sonografii TCD są ograniczone, podjęliśmy się tego badania w celu zbadania zmian w reaktywności naczyniowo-naczyniowej mózgu indukowanej przez wstrzymanie oddechu przy użyciu sonografii TCD u pacjentów z SM i zawałem lakunarnym.

materiały i metody

pacjenci

to badanie kontrolne przypadku przeprowadzono w okresie 12 miesięcy od marca 2011 do marca 2012 w Klinice Neurologii Nemazee Hospital i Motahari Clinic, oba trzeciorzędowe ośrodki opieki zdrowotnej powiązane z Uniwersytetem Medycznym Shiraz. W tym badaniu uwzględniliśmy cztery grupy uczestników. Pierwszą grupę badawczą stanowiło 28 pacjentów przyjętych na oddział neurologii szpitala Nemazee z rozpoznaniem zawału lakunarnego. Zawał łzowy zdiagnozowano na podstawie hiperintensywnych zmian w badaniu MRI mózgu ważonym T2. Ponadto wszyscy pacjenci mieli sekwencje DWI, a my uwzględniliśmy zarówno ostre, jak i stare zawały lakunarne. U wszystkich pacjentów wystąpił deficyt ruchowy i / lub czuciowy oraz objawy ataksyjne bez oznak zajęcia korowego. Wszystkie zmiany niedokrwienne u tych pacjentów stwierdzono w głębokim mózgu w obrębie pojedynczej tętnicy perforacyjnej o maksymalnej średnicy 15 mm na obrazie. Grupa 28 zdrowych ochotników, dobranych pod względem płci i wieku, została włączona do grupy kontrolnej pacjentów z zawałem lakunarnym. Ponadto uwzględniliśmy 28 pacjentów z klinicznie rozpoznanym rzutu–remisji (RR) MS zgodnie z kryteriami McDonalda, którzy zostali skierowani z powodu ostrego nawrotu choroby.U wszystkich pacjentów potwierdzono udział półkuli poprzez wykrycie zmian hiperintensywnych w MRI mózgu ważonym T2. Włączyliśmy również 28 dopasowanych do wieku i płci zdrowych ochotników jako kontrolerów dla grupy MS. Zdrowi ochotnicy zostali wybrani spośród osób skierowanych do oddziałów neurologii naszych ośrodków jako krewni pacjentów lub do kliniki Motahari w celu rutynowej kontroli.

kryteria wykluczenia dla dwóch grup kontrolnych i pacjentów ze SM obejmowały: przemijający napad niedokrwienny (TIA) lub udar naczyniowo-mózgowy (CVA) w wywiadzie, ciężkie zwężenie tętnicy szyjnej (>70%), problemy z sercem (migotanie przedsionków, świeży zawał mięśnia sercowego , zapalenie wsierdzia, kardiomiopatia rozstrzeniowa), POChP, nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi >140 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg), cukrzyca (DM; poziom cukru we krwi na czczo > 126 mg/dL), hipercholesterolemia (cholesterol całkowity >200 mg/dL), otyłość, palenie tytoniu (>1 opakowanie-rok), zastoinowa niewydolność serca (większa niż stopień i New York Heart Association), choroby hematologiczne i nowotwory. Ponadto wykluczyliśmy tych uczestników, którzy byli leczeni substancjami hormonalnymi, azotanami, lekami blokującymi receptory β, blokerami kanału wapniowego, lekami przeciwzakrzepowymi i lekami rozszerzającymi naczynia. Kryteria wykluczające u osób, u których zdiagnozowano zawał łzowy, to: ciężkie zwężenie tętnicy szyjnej (>70%), problemy z sercem (migotanie przedsionków, niedawny zawał mięśnia sercowego, zapalenie wsierdzia, kardiomiopatia rozstrzeniowa), POChP, leczenie substancjami hormonalnymi, azotanami, lekami blokującymi receptory β, blokerami kanału wapniowego, lekami przeciwzakrzepowymi i lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne przez okres do 1 tygodnia przed badaniem. Grupy przypadków i grupy kontrolne dopasowano pod względem płci i wieku, ponieważ wykazano, że te dwie zmienne wpływają na reaktywność naczyniowo-naczyniową mózgu, a także wskaźnik wstrzymania oddechu (bhi).Wykluczono 18 pacjentów z SM, u których stwierdzono ostre zawały lakunarne z DWI.

protokół badania został zatwierdzony przez institutional Review board Uniwersytetu Medycznego w Shiraz, a zatwierdzenie komitetu etyki uzyskano przed rozpoczęciem badania. Wszyscy uczestnicy przed włączeniem do badania udzielili pisemnej świadomej zgody.

protokół badania

wszyscy pacjenci zostali poddani starannemu badaniu kardiologicznemu i neurologicznemu przez rezydenta neurologa i kardiologa. W celu wykluczenia chorób układu krążenia przeprowadzono elektrokardiografię (EKG). Ocena laboratoryjna obejmowała FBS, cholesterol całkowity i morfologia w celu wykrycia osób z DM, hipercholesterolemią i niedokrwistością. U wszystkich badanych wykonano USG dopplerowskie obustronnych tętnic szyjnych w celu wykluczenia ciężkiego zwężenia tętnicy szyjnej w tym samym czasie co badanie USG TCD.

USG TCD przeprowadzono u wszystkich pacjentów przy użyciu maszyny TCD DWL Multidop (scimed Ltd/tc22) z ręczną sondą dopplerowską o częstotliwości 2 MHz. Wszystkie TCDs zostały podjęte przez doświadczonego rezydenta neurologii pod nadzorem neurologii uczestniczącego. USG TCD wykonywano przez okno temporalne w cichym pomieszczeniu po co najmniej 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej. Sondę regulowano aż do uzyskania maksymalnego sygnału ultradźwiękowego. Punkt ten znajdował się w przybliżeniu na głębokości 50 mm. sonda była utrzymywana w pozycji umożliwiającej ocenę parametrów sonografii TCD.

średnia prędkość przepływu (MFV) w tętnicy środkowej mózgu (MCA) była rejestrowana przez 1 minutę. Następnie aktywność naczyń mózgowo-naczyniowych na hiperkapnię oceniano za pomocą manewru wstrzymywania oddechu zgodnie z procedurą opisaną wcześniej przez Markusa i Harrisona.12 po normalnym oddychaniu testerzy zostali poinstruowani, aby wstrzymali oddech na 30 sekund. W okresie wstrzymywania oddechu, MFV w MCA był rejestrowany w sposób ciągły. Testerzy zostali poproszeni o nie wykonywanie manewru Valsalvy podczas wstrzymywania oddechu, ponieważ mogłoby to spowodować zmiany ciśnienia krwi (BP) i zaburzyć hemodynamikę mózgu.

następnie BHI obliczano według następującego wzoru:

analiza statystyczna

w oparciu o 95% CI i 80% mocy oraz w celu wykrycia istotnych różnic dotyczących BHI między czterema badanymi grupami (p = 0,05, dwustronnie), w każdej grupie wymagane było 28 pacjentów. Aby zrekompensować możliwe nieocenione dane, do każdej grupy badanej włączono 112 pacjentów. Do analizy danych wykorzystano pakiet statystyczny dla nauk społecznych (SPSS) dla systemu Windows, Wersja 18.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Porównano różnice między grupami przy użyciu jednokierunkowej analizy wariancji (ANOVA). Dla porównania między grupami zastosowano test bonferroni post hoc. Mann-Whitney U-test został użyty do porównania grup w rozkładzie nienormalnym. Zmienne kategoryczne analizowano za pomocą testu chi-kwadrat. Aby zrekompensować czynniki zakłócające, przeprowadziliśmy również wielowymiarowy model regresji logistycznej obejmujący wiek i płeć jako niezależne czynniki. Dane podaje się jako średnią ± SD i odpowiednio proporcje. Obustronną wartość p mniejszą niż 0, 05 uznano za statystycznie istotną.

wyniki

Tabela 1 charakterystyka wyjściowa 112 pacjentów i grup kontrolnych uwzględnionych w bieżącym badaniu skróty: EDSS, Rozszerzona Skala stanu niepełnosprawności; ms, stwardnienie rozsiane.

stwierdzono, że średnie BHI u pacjentów z zawałem lakunarnym było znacząco niższe w porównaniu z grupą kontrolną dopasowaną do wieku i płci(0, 8 ± 0, 4 vs 1, 2 ± 0, 3; p < 0, 001). Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy pacjentami z zawałem lakunarnym a grupą kontrolną w odniesieniu do mfvrest (p = 0,264), mfvapnea (p = 0,227) i zmian MFV (P = 0,649) (Tabela 2). Stwierdzono, że średnie BHI u osób z SM jest porównywalne z grupą kontrolną dopasowaną do wieku i płci (1,02 ± 0,4 vs 1,02 ± 0,3; p = 0. 993). Nie stwierdzono istotnej różnicy między pacjentami z SM a ich grupami kontrolnymi w odniesieniu do mfvrest (p = 0,849), mfvapnea (p = 0,448) i zmian MFV (P = 0,057) (Tabela 3).

Tabela 2 Charakterystyka sonografii TCD u pacjentów z zawałem lakunarnym i osób zdrowych skróty: bhi, wskaźnik wstrzymywania oddechu; MFV, średnia prędkość przepływu; TCD, Przezczaszkowy Doppler.

Tabela 3 charakterystyka sonografii TCD u osób z SM i osób zdrowych skróty: BHI, wskaźnik wstrzymywania oddechu; MFV, średnia prędkość przepływu; MS, stwardnienie rozsiane; TCD, Przezczaszkowy Doppler.

stwierdzono, że średnie BHI u pacjentów z SM było istotnie wyższe w porównaniu z pacjentami z zawałem lakunarnym (1,02 ± 0,4 vs 0,8 ± 0,4; p = 0,040). W ten sam sposób u pacjentów z SM stwierdzono znamiennie większe zmiany MFVrest (p = 0,010), mfvapnea (p = 0,002) i MFV (P = 0.007) w porównaniu z pacjentami z zawałem lakunarnym(Tabela 4). Aby zrekompensować czynniki zakłócające, takie jak wiek i płeć, przeprowadziliśmy wielowymiarowy model regresji logistycznej. Odkryliśmy, że po wyrównaniu czynników zakłócających pacjenci z SM mieli porównywalne BHI do tych z zawałem lakunarnym. Ponadto BHI było porównywalne między pacjentami z SM a zdrowymi kontrolami w grupie z zawałem lakunarnym (1,02 ± 0,4 vs 1,2 ± 0,3; p = 0,863).

Tabela 4 charakterystyka sonografii TCD u pacjentów z SM i zawałem lakunarnym skróty: bhi, wskaźnik wstrzymywania oddechu; MFV, średnia prędkość przepływu; MS, stwardnienie rozsiane; TCD, przezczaszkowy Doppler.

dyskusja

w tym przypadku-badaniu kontrolnym, staraliśmy się zbadać właściwości różnicujące BHI mierzone za pomocą sonografii TCD w niedokrwiennych i demielinizacyjnych uszkodzeniach mózgu. Odkryliśmy, że BHI było znacznie niższe u osób z zawałami lakunarowymi w porównaniu z ich zdrowymi kontrolami dopasowanymi do wieku i płci, wykazującymi upośledzoną aktywność naczyń mózgowych w niedokrwieniu nawet w małej ilości (zawał lakunarowy). Jednakże u pacjentów z SM stwierdzono nienaruszoną aktywność naczyń mózgowych na podstawie obserwacji, że BHI było identyczne u pacjentów z SM i u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Odpowiednio, BHI było znamiennie wyższe u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w porównaniu z pacjentami z zawałem lakunarnym. To odkrycie pokazuje, że BHI może być wiarygodnym i dokładnym wskaźnikiem różnicowania zmian niedokrwiennych od zmian demielinizacyjnych.

autoregulacja mózgowa to wrodzony potencjał naczyń krwionośnych mózgu do utrzymania i regulacji CBF w stałym zakresie pomimo szerokiego zakresu ogólnoustrojowych poziomów BP. Mózgowe naczynia krwionośne podejmują autoregulację poprzez kompleks mechanizmów miogennych, neurogennych i metabolicznych. Za autoregulację mózgu odpowiada kilka czynników, z których najważniejsze to przewodnictwo naczyniowe i ciśnienie tętnicze.19 ponadto wykazano, że stężenie CO2 w tętnicach jest najważniejszym czynnikiem regulującym CBF.Po zmianie ciśnienia perfuzji mózgowej naczynia krwionośne dostosowują swój opór naczyniowy w celu utrzymania CFB na poziomie wyjściowym.21,22 uważa się, że dolna i górna granica autoregulacji mózgu u człowieka z normotensyjnym ciśnieniem tętniczym wynosi średnio 60 i 150 mmHg, pomiędzy którymi CBF pozostaje względnie stała. Stwierdzono, że autoregulacja mózgu jest uszkodzona w kilku stanach, w tym w urazie głowy, 12 udarze niedokrwiennym, 5 i krwotoku podpajęczynówkowym.23,24 to błędne koło narzuca wahania ciśnienia perfuzji w mózgu i wiąże się z gorszym rokowaniem.

wcześniej wykazano, że autoregulacja mózgu jest upośledzona w udarze niedokrwiennym (nawet w niewielkim udarze), prawdopodobnie wtórnym do dysfunkcji śródbłonka mózgu oraz zakrzepicy żylnej.5,19 utrzymanie perfuzji mózgowej podczas niedokrwienia i udaru mózgu jest ważne dla zachowania i ochrony tkanki mózgowej. Autoregulacja jest odpowiedzialna za utrzymanie perfuzji mózgowej podczas udaru, a nawet podczas interwencji w jednostkach udaru, w tym manipulacji BP, mobilizacji i interwencji angiograficznych. Jednak autoregulacja mózgu jest upośledzona wtórnie do niedokrwienia, co powoduje błędne koło prowadzące do zwiększenia obszaru niedokrwiennego i zmniejszenia półcienia. Wykazano, że autoregulacja mózgu jest zaburzona na obu półkulach, gdy występuje niedokrwienie na terytorium dużych naczyń wewnątrzczaszkowych. Najciekawszym odkryciem jest to, że ten dwustronny efekt wydaje się być bardziej wyraźny w udarze lakunarnym.5 wykazano, że upośledzenie czynności naczyń mózgowych występuje w pierwszych dniach po niedokrwieniu, ale powrót do zdrowia trwa kilka miesięcy.25,26 zaburzenie autoregulacji mózgu w udarze mózgu jest związane z ostrym pogorszeniem stanu neurologicznego, koniecznością operacji dekompresyjnej i złym wynikiem. Wszystkie te dowody są zgodne z naszymi badaniami, które ujawniły upośledzenie autoregulacji mózgu w zawale lakunarnym.

odkryliśmy, że autoregulacja mózgu pozostaje nienaruszona u pacjentów cierpiących na SM w porównaniu ze zdrowymi kontrolami dopasowanymi do wieku i płci, co jest zgodne z podobnym poprzednim badaniem.10 wcześniejszych badań określiło odpowiedź układu sercowo-naczyniowego u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w porównaniu do osób zdrowych. Ujawniły jednak sprzeczne wyniki, prawdopodobnie z powodu różnych kryteriów wyboru pacjentów. Niektóre z tych badań wykazały, że >50% pacjentów z SM cierpi na dysfunkcję układu sercowo-naczyniowego układu autonomicznego, podczas gdy inne nie zgłosiły znaczących różnic u tych pacjentów, podobnych do naszych obserwacji w niniejszym badaniu.27,28 w większości badań odnotowano istotny związek pomiędzy zwiększonym nasileniem stwardnienia rozsianego a zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego układu autonomicznego.W innym badaniu, Ozkan i wsp. 30 ujawnili, że prędkości przepływu krwi były znacząco niższe niż w grupie kontrolnej w okresach ataku i wzrastały w okresie wolnym od ataku wraz z poprawą kliniczną. Dodatkowo, aktywność wazoreaktywna była znacznie wyższa w okresie ataku i zmniejszała się w okresie wolnym od ataku, jednak nadal była znacznie wyższa niż w kontrolach. Wyniki te są zgodne z naszym badaniem. Sugeruje się, że pacjenci z SM mają bardziej reaktywne krążenie tylne niż osoby zdrowe.10 W tym względzie Sloper i wsp. 31 wykazali, że nawracające niedotlenienie prowadzi do zwyrodnienia w terminalach GABA neuronów hamujących, jak również do uszkodzenia korowego układu hamującego.

istnieje kilka czynników wpływających na aktywność naczyń mózgowych i autoregulację mózgu. Czynniki te obejmują starzenie się, stwardnienie naczyniowe, DM i zapalenie mózgu HIV.32-34 związane z wiekiem zmniejszenie początkowych CBF i CVR obserwuje się w korze mózgowej, co może być związane z podatnością na zaburzenia neurologiczne ze starzeniem się.W naszym badaniu, ponieważ pacjenci z SM mieli znacznie niższy wiek w porównaniu z pacjentami z zawałem lakunarnym, mogło to mieć wpływ na wyniki. Okazało się jednak, że pacjenci z SM mieli porównywalne wskaźniki ze starszymi zdrowymi kontrolami. Możemy zatem stwierdzić, że zawały lakunarne są związane ze zmniejszoną aktywnością naczyń mózgowych, która może być zaostrzona wraz z zaawansowanym wiekiem. Innym czynnikiem, który może wpływać na pomiar aktywności naczyń u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, jest objętość i liczba zmian.35 ponieważ nie podjęliśmy się tomografii zmian chorobowych MS, nie możemy komentować tej kwestii.

mieliśmy pewne ograniczenia w odniesieniu do tego badania, z których najważniejsze jest to, że miało małą populację badaną. Potrzebne są przyszłe badania z większymi populacjami badanymi, aby rzucić światło na ten problem. Innym ograniczeniem było to, że pacjenci z zawałem lakunarnym mieli znacznie wyższy wiek w porównaniu do pacjentów z SM. ponadto mieli znacznie wyższy stosunek mężczyzn do kobiet w porównaniu do grupy SM. Ustalono, że BHI ma wpływ zarówno na wiek, jak i płeć, jest niższe u kobiet i maleje wraz z wiekiem, zwłaszcza u kobiet.Chociaż może to być odpowiedzialne za niższe BHI u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w porównaniu z pacjentami z grupy po zawale lakunarnym, dowody sugerują, że główną przyczyną tego stwierdzenia jest upośledzenie autoregulacji mózgu.

podsumowując, zmiany demielinizacyjne są związane z większą aktywnością naczyń w porównaniu z niedokrwiennymi. Innymi słowy, autoregulacja mózgu jest upośledzona w udarze niedokrwiennym, podczas gdy wydaje się pozostać nienaruszona w SM.Tak więc, aktywność naczyń mózgowych mierzona za pomocą sonografii TCD może być stosowana do różnicowania zmian niedokrwiennych i demielinizacyjnych.

podziękowania

autorzy potwierdzają udział pacjentów i ich rodzin w bieżącym badaniu. Obecny artykuł jest wynikiem pracy doktor Anahita Zoghi na częściowe spełnienie wymogu na stopień specjalności w neurologii klinicznej (grant nr 2662). Abstrakt pracy został zaprezentowany na XVI Kongresie Europejskiej Federacji Towarzystw neurologicznych w formie prezentacji plakatowej z tymczasowymi ustaleniami. Abstrakt plakatu został opublikowany w „poster Abstracts” w European Journal of Neurology: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/j.1468-1331.2012.03889.x.

ujawnienie

autorzy nie zgłaszają żadnych konfliktów interesów w tej pracy.