Co dalej z pacjentami z MG, którzy nie reagują na IVIG?

u pacjentów z miastenią, którzy rozpoczynają leczenie ekulizumabem, ponieważ ich choroba jest oporna na standardowe leczenie, nie określono bezpieczeństwa skróconego okresu wymywania podczas przechodzenia z immunoglobuliny dożylnej (IVIG) na ekulizumab.

klinicyści zgłosili serię 13 pacjentów (siedmiu mężczyzn) z oporną na leczenie uogólnioną miastenią gravis, którzy przedstawili się w swoim szpitalu od października 2017 do maja 2018.

wszystkie miały utrzymujące się objawy i złożony wynik miastenii (Mgcs) >11. U tych pacjentów występowały znaczne, utrzymujące się objawy, pomimo trwającego leczenia podtrzymującego IVIG oraz leczenia immunosupresyjnego.

leczenie przed przejściem na ekulizumab u większości pacjentów:

• ≥3 leki immunosupresyjne + IVIG (n=8)
• ≥3 immunosupresyjne + IVIG + plazmafereza (n=5)

w momencie przejścia na leczenie wszyscy 13 pacjenci otrzymywali co najmniej jeden lek immunosupresyjny, tj.:

• mykofenolan mofetylu (n = 13)
• prednizon (N=8)
• metotreksat (n=8)

wiek pacjentów wahał się od 30 do 78 lat, a mediana wieku wynosiła 71 lat. Jedenaście z 13 było starszych niż 60 lat, a dwie pozostałe (kobiety) miały 30 i 34 lata.

u ośmiu pacjentów zdiagnozowano miastenię od 2 do 7 lat wcześniej, a u pozostałych 5 zdiagnozowano od 9 do 17 lat wcześniej. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 6 lat.

klinicyści stosowali znormalizowane przejście z IVIG na ekulizumab, z 10-14 dniowym okresem wymywania pomiędzy ostatnim wlewem IVIG a rozpoczęciem stosowania ekulizumabu.

zgodnie z monografią produktu dla ekulizumabu, wszyscy pacjenci mieli dodatnie przeciwciała przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR) i otrzymywali szczepionki przeciw meningokokom co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, zgodnie z monografią produktu .

leczenie i wyniki leczenia

każdy pacjent kontynuował dotychczasowe leczenie immunosupresyjne w okresie przejściowym i 6-tygodniowym okresie oceny.

protokół dawkowania Ekulizumabu był:

• tygodnie 0-4: 900 mg / tydzień
• tydzień 5: 1200 mg/tydzień
• Tydzień 6+: 1200 mg/2 tygodnie

ocena kliniczna każdego pacjenta przed rozpoczęciem stosowania ekulizumabu wykazała medianę wyniku MGCS wynoszącą 21 (zakres 11-29). Ponowna ocena po leczeniu ekulizumabem wykazała, że u wszystkich pacjentów nastąpiła znacząca poprawa, czego dowodem było zmniejszenie o ≥ 3 punkty w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia ekulizumabem. (Rysunek)

sześć tygodni po przejściu mediana wyniku MGCS wynosiła 12 (Zakres 6-18); mediana zmiany wynosiła 8 (Zakres 4-17).

u dwóch pacjentów wystąpił łagodny ból mięśni po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem, ale nie wymagali oni zmiany dawki ekulizumabu. Nie zgłoszono żadnych innych działań niepożądanych.

dyskusja

autorzy zgłaszający serię przypadków 1 pacjentów z uogólnioną miastenią oporną na leczenie konwencjonalne zauważyli, że jest to pierwszy opis znormalizowanego protokołu stosowanego do przejścia pacjentów z IVIG na ekulizumab.

Ekulizumab, końcowy inhibitor dopełniacza, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z uogólnioną miastenią,u których stwierdzono obecność przeciwciał anty-AChR, 2 na podstawie randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań kontrolowanych placebo,3, 4 wykazujących jego skuteczność u pacjentów opornych na leczenie immunosupresyjne i (lub) IVIG.

badania kliniczne ekulizumabu wymagały co najmniej 4-tygodniowej przerwy między ostatnim wlewem dożylnym a rozpoczęciem stosowania ekulizumabu, prawdopodobnie w celu zapewnienia, że nie wystąpił efekt krzyżowy IVIG-napisali autorzy.

autorzy przypadków zauważyli, że u pacjentów z pewnymi korzyściami wynikającymi z leczenia IVIG okres wymywania wynoszący 4 tygodnie stanowi przerwanie leczenia, które może spowodować dalsze pogorszenie stanu klinicznego. Tak więc, ich protokół badania obejmuje krótszy 10-14 dniowy okres wymywania w celu przejścia pacjentów z IVIG do końcowego inhibitora dopełniacza ekulizumabu.

ich celem było ustalenie, czy ekulizumab można bezpiecznie rozpocząć przed całkowitym wypłukaniem dożylnym, aby zapobiec przemijającemu pogorszeniu w okresie wystąpienia działania ekulizumabu.

podstawy miastenii

miastenia jest chorobą autoimmunologiczną, w której pośredniczy autoprzeciwciała do składników postsynaptycznej płytki końcowej mięśnia; przeciwciała skierowane są na receptor acetylocholiny (AChR) w około 85% przypadków.5 ze względu na wysoką swoistość przeciwciał AChR przeciwko miastenii, ich obecność potwierdza rozpoznanie u pacjentów z osłabieniem mięśni.

leczenie inhibitorami acetylocholinoesterazy w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi jest skuteczne u wszystkich, ale u około 10% – 15% pacjentów z miastenią.

leczenie miastenii opornej na leczenie

opcje terapeutyczne u pacjentów z miastenią oporną na leczenie obejmują kortykosteroidy, metotreksat, mykofenolan mofetylu, azatioprynę i immunoglobulinę dożylną (IVIG).8-10

kryteria operacyjne dla” opornej ” uogólnionej miastenii obejmują niepowodzenie wielu terapii, konieczność regularnego stosowania IVIG lub wymiany osocza w celu opanowania objawów choroby lub obecność ciężkich działań niepożądanych po konwencjonalnym leczeniu.11

IVIG był stosowany od wielu lat w leczeniu miastenii, z dobrymi dowodami na poparcie jego krótkotrwałego stosowania, autorzy zauważyli, chociaż jego znaczny koszt (US$150 000-$200 000/rok) może być problemem dla pacjentów.12-13

długotrwałe leczenie podtrzymujące metodą IVIG badano jedynie retrospektywnie. Działania niepożądane, takie jak gorączka, nudności i ból głowy, są umiarkowane i samoograniczające się. Odnotowano jednak rzadkie, ale potencjalnie poważne działania niepożądane IVIG, takie jak zdarzenia zakrzepowe, zaburzenia czynności nerek i niedokrwistość hemolityczna.14

badania sugerują,że układ dopełniacza odgrywa ważną rolę w patogenezie miastenii, 15 jednak żadne z konwencjonalnych metod leczenia nie wpływa bezpośrednio na dopełniacz.

przejście z IVIG do ekulizumabu

Ekulizumab jest humanizowanym mysim przeciwciałem monoklonalnym,które blokuje tworzenie końcowego kompleksu dopełniacza poprzez wiązanie z C5 i zapobieganie jego enzymatycznemu rozszczepianiu do C5a i C5b, wyjaśniają autorzy 16-17.

znaczące działanie ekulizumabu (w porównaniu z placebo) u pacjentów z miastenią obserwowano już w 1.tygodniu i utrzymywało się do około 12. tygodnia w badaniu III Fazy ekulizumabu.

stosowanie IVIG w miastenii wykazało korzystny efekt począwszy od 14 dnia i utrzymujący się do 28,18 dnia zgodnie z wynikami randomizowanego, kontrolowanego placebo badania.

obawy dotyczące jednoczesnego leczenia ekulizumabem i IVIG odnotowane w monografii produktu obejmują, że może to zmniejszać stężenie ekulizumabu w surowicy, a dodatkowe białko może zwiększać ryzyko zakrzepicy i zaburzeń czynności nerek u pacjentów otrzymujących IVIG.

w tej serii, w odstępie 10-14 dni pomiędzy zabiegami, nie stwierdzono klinicznie oczywistych problemów dotyczących skuteczności ani bezpieczeństwa związanych z pokrywaniem się efektów farmakodynamicznych obu terapii. Dwóch pacjentów zgłaszało działania niepożądane łagodnego bólu mięśni, zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa ekulizumabu.

zauważają również, że krótszy odstęp wiązał się z klinicznie istotną poprawą (zmniejszenie MGCS ≥3) u wszystkich pacjentów po 6 tygodniach. W rzeczywistości u 12 z 13 pacjentów wystąpiło zmniejszenie MGCS o ≥6, co jest potwierdzoną miarą kliniczną miastenii.

autorzy uznają, że ograniczenia ich oceny obejmują retrospektywny projekt serii przypadków i niewielką liczbę włączonych pacjentów, co ogranicza uogólnienie wyników. Ponadto, biorąc pod uwagę, że nie ma przyjętej definicji choroby „opornej na leczenie”, klinicyści zidentyfikowali pacjentów, którzy otrzymywali ekulizumab na podstawie ich historii medycznej, obecności znaczących objawów i mgcs.

niemniej jednak zauważono, że charakterystyka i historia leczenia tych pacjentów odzwierciedlają cechy i historię leczenia w szerszej populacji miastenii, która nie była leczona, oraz pacjentów, którzy mogą być leczeni ekulizumabem w praktyce klinicznej.

brak grupy kontrolnej ogranicza wnioski o skuteczności ekulizumabu, napisali; Jednak celem tej serii przypadków nie było zbadanie jej skuteczności jako takiej, ale określenie przydatności tego protokołu przejściowego, w szczególności bezpieczeństwa i tolerancji skróconego okresu wymywania.

autorzy przypadków stwierdzili, że protokół przejścia oceniany w ich serii niekoniecznie jest jedynym protokołem, który można zastosować u tych pacjentów. Wyniki wskazują jednak, że pacjenci ci mogą być przestawiani na ekulizumab 10-14 dni po ostatnim wlewie dożylnym IVIG Bez istotnych obaw o bezpieczeństwo i z klinicznie istotną poprawą wyników.

1. Levine TD: bezpieczeństwo skróconego okresu przejściowego przy zmianie immunoglobuliny dożylnej na ekulizumab u pacjentów z miastenią oporną na leczenie: seria przypadków Am J przypadek Rep, 2019; 20: 965-970

2. Alexion Pharmaceuticals, Inc. Soliris (ekulizumab) iniekcja; informacje o przepisie

3. Howard JF Jr., et al: Grupa badawcza MG: randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie II Fazy ekulizumabu u pacjentów z oporną na leczenie uogólnioną miastenią. Nerw Mięśniowy, 2013; 48: 76-84

4. Howard JF Jr., i wsp.: REGAIN Study Group: Safety and effectiveness of eculizumab in anti-acetylocholine receptor dodatni przeciwciała oporne uogólnione miastenia gravis (REGAIN): a faza 3, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie. Lancet Neurol 2017; 16(12): 976-986

5. Silvestri NJ, Wolfe GI: miastenia oporne na leczenie. J Clin Neuromuscul Dis, 2014; 15: 167–78

6. Gilhus NE, Verschuuren JJ: miastenia: klasyfikacja podgrup i strategie terapeutyczne. Lancet Neurol, 2015; 14: 1023-36

7. Suh J, et al: charakterystyka kliniczna pacjentów z miastenią oporną na leczenie. Yale J Biol Med, 2013; 86: 255-60

8. Alabdali m, et al: dożylna immunoglobulina jako leczenie miastenii: aktualne dowody i wyniki. Expert Rev Clin Immunol, 2014; 10: 1659-65

9. Gajdos P, et al: dożylna immunoglobulina w miastenii. Cochrane Database Syst Rev, 2012; 12: CD002277

10. Hellmann MA, et al: leczenie podtrzymujące IVIG w miastenii nie wpływa na aktywność choroby. J Neurol Sci, 2014;338: 39-42

11. Mantegazza R, Antozzi C: kiedy miastenię uznaje się za oporną na leczenie: objawy kliniczne i strategie leczenia. Ther Adv Neurol Disord, 2018;11: 1756285617749134

12. Guptill JT, et al: cost analysis of miasthenia gravis from a large US insurance database. Nerw Mięśniowy, 2011; 44: 907-11

13. Heatwole C, et al: wymiana osocza a dożylna immunoglobulina w przypadku kryzysu miastenii: Ostre badanie porównawcze kosztów szpitalnych. J Clin Neuromuscul Dis, 2011; 13: 85-94

14. Guo Y, et al: niekorzystne skutki terapii immunoglobulinami. Front Immunol, 2018; 9: 1299

15. Howard JFJ: miastenia: rola dopełniacza w węźle nerwowo-mięśniowym. Ann NY Acad Sci, 2018; 1412: 113-28

16. Davis J: Ekulizumab. Am J Health Syst Pharm, 2008; 65: 1609-15

17. Rother RP, et al: Odkrycie i opracowanie ekulizumabu inhibitora dopełniacza do leczenia napadowej nocnej hemoglobinurii. Nat Biotechnol, 2007; 25: 1256–64

18. Zinman L i wsp.: immunoglobulina IV u pacjentów z miastenią: randomizowane, kontrolowane badanie. Neurologia, 2007; 68: 837-41

19. Burns TM, et al: the mg Composite: a valid and reliable outcome measure for miasthenia gravis. Neurologia, 2010; 74: 1434-40