dyskusja
kilka grup badało zależność między współczynnikiem transferu kontrastu a stopniem guza w glejakach za pomocą obrazowania MR(2, 10, 11, 31). Wyniki tych badań wydają się sprzeczne, a uważny przegląd wykazuje szerokie zróżnicowanie protokołów akwizycji obrazu, technik analizy obrazu i metod analizy statystycznej. Ważne jest, aby podjąć próbę wyjaśnienia przyczyn tych rozbieżności, ponieważ potencjalna rola, jeśli taka istnieje, w pomiarach współczynnika transferu w praktyce klinicznej pozostaje niejasna.
w obecnym badaniu wykorzystaliśmy model farmakokinetyczny oparty na pierwszym przejściu bolusa kontrastowego opisanego przez Li i wsp. (22, 33). Model opiera się na czasowych zmianach obliczonego stężenia kontrastu uzyskanych na podstawie danych ważonych T1 i wykorzystuje rozkład mierzonych danych do identyfikacji względnego udziału kontrastu wewnątrznaczyniowego i pozanaczyniowego w każdym pikselu. Etap rozkładu-wraz ze zmniejszeniem liczby zmiennych dopasowania stosowanych w etapach dopasowania krzywej-sprawia, że model jest wysoce powtarzalny i stabilny do szerokich zmian w stosunku natężenia sygnału do szumu. Odtwarzalność modelu jest dodatkowo ulepszona przez skalowanie obserwowanego piku funkcji wejściowej tętnicy w celu zapewnienia korekcji pierwszego rzędu dla zmian natężenia sygnału indukowanych przez lokalne artefakty przepływu. Główną istotną wadą jest nieodłączne założenie, że podczas pierwszego przejścia bolusa kontrastowego z EES do osocza nie wystąpi zwrotny przepływ kontrastu. Jest to nieprawdziwe w tkankach o bardzo wysokiej przepuszczalności śródbłonka (>0,2 minuty−1), A niedoszacowanie wartości współczynnika przenikania występuje powyżej tego przybliżonego progu (35). W obecnym badaniu wartości tej wielkości nie zaobserwowano w żadnym indywidualnym przypadku, a zatem możemy racjonalnie oczekiwać, że zmierzone wartości współczynnika transferu i CBV będą reprezentatywne dla rzeczywistych wartości tkanek. Wynikiem analizy są dopasowane ilościowe mapy parametryczne Ktrans i CBV.
zdecydowaliśmy się zbadać wszystkie tkanki w obrębie składnika wzmacniającego guza do tego badania i zbadać zarówno medianę zmiennych parametrycznych wyekstrahowanych z guza, jak i ich wartości 95. percentyla. Zastosowanie wartości 95. percentyla rozpoznaje fakt, że wiele rozkładów wykazuje znaczne pochylenie z ogonem po prawej stronie rozkładu (tj. nadmiar wysokich wartości), co prawdopodobnie oznacza wzrost mierzonych parametrów w małej subpopulacji pikseli. Zastosowanie wartości 95. percentyla pomaga zidentyfikować dystrybucje, w których wartość mediany nie ulega znaczącej zmianie, ale obecność małej liczby pikseli o zwiększonych wartościach powoduje duże przekrzywienie rozkładu (36).
w tym badaniu wykazaliśmy ścisłą korelację między pomiarami CBV i Ktrans. Korelację tę można przewidzieć, ponieważ na Ktrans bezpośrednio wpływa nie tylko produkt powierzchni przepuszczalności śródbłonka, ale także przepływ krwi. Wszystkie zmienne parametryczne rozróżniały guzy o wysokim i niskim stopniu złośliwości, a analiza regresji logistycznej wykazała, że Ktrans (95%) i CBV były niezależnie związane z stopniem złośliwości. Optymalne rozróżnienie pomiędzy nowotworami wysokiego i niskiego stopnia uzyskano stosując funkcję dyskryminacyjną, która prawidłowo sklasyfikowała 94,9% przypadków. Porównanie wartości we wszystkich stopniach guza wykazało, że tylko CBV i CBV(95%) były znacząco różne między stopniami III I IV. Analiza dyskryminacyjna ponownie wykazała, że zarówno Ktrans (95%), jak i CBV są znaczącymi niezależnymi predyktorami stopnia, ale dokładność klasyfikacji była słaba.
jednym z potencjalnych problemów w obecnym badaniu jest to, że wszyscy pacjenci z nowotworami wysokiego stopnia zostali zobrazowani po rozpoczęciu terapii steroidowej, która ma na celu ustabilizowanie śródbłonka i w związku z tym oczekuje się, że zmniejszy zmierzone wartości Ktrans. W praktyce jest to niemożliwe do uniknięcia, a także było potencjalnym osłabieniem w innych badaniach, ponieważ terapia steroidowa jest zwykle rozpoczynana w momencie diagnozy. Przewiduje się jednak, że efekty terapii steroidowej zmniejszą zmierzony Ktrans i zmniejszą lub zniosą siłę związku między Ktrans a klasą, którą opisaliśmy.
wiele badań wykazało związek między CBV a stopniem guza za pomocą technik zwiększonej wrażliwości (T2 * – ważonej) i pomimo różnic w metodologii, publikacje te są w dużej mierze zgodne (3, 5, 7, 8, 12, 19, 20, 23, 31, 36, 37). Poprzednie publikacje badające związek między klasą A współczynnikiem przenoszenia opisywały bardzo zróżnicowane wyniki. Pierwsze takie badanie, opublikowane w 2000 r., wykorzystało akwizycję o niskiej rozdzielczości czasowej (26 sekund) ważoną T1 (11). Analizy danych dynamicznych opierały się na zmianach natężenia sygnału i nie podjęto próby skorygowania wartości wyjściowych T1 ani obliczenia zmian stężenia kontrastu w trakcie badania. Badane regiony zainteresowania obejmowały całą tkankę wzmacniającą w obrębie guza i wykazały znaczące różnice w przepuszczalności między wszystkimi parami stopni oraz wysoką korelację między stopniem a przepuszczalnością (r = 0,76). Badanie to nie wykazało statystycznej różnicy ułamkowej objętości krwi między stopniami, chociaż była słaba korelacja (r=0,39). Istnieją 2 znaczące potencjalne problemy metodologiczne z tą techniką analizy (11). Po pierwsze, zastosowanie zmian intensywności sygnału zamiast obliczania zmian stężenia kontrastu, a po drugie, zastosowanie bardzo niskiej rozdzielczości czasowej. Zależność między stężeniem środka kontrastowego a intensywnością sygnału na obrazach ważonych T1 jest nieliniowa (38). Jest to szczególnie problematyczne w obszarach o bardzo wysokim stężeniu, gdzie natężenie sygnału będzie znacznie niższe niż można by się spodziewać w przypadku zależności liniowej. Forma użytej funkcji wejścia tętniczego mogła być wadliwa, ponieważ wysokie stężenia są zwykle widoczne w dużych naczyniach, tak że wykorzystanie zmian intensywności sygnału w celu zapewnienia funkcji wejścia tętniczego może systematycznie przeceniać zmiany kontrastu zachodzące w drzewie naczyniowym. Ponadto środek kontrastowy podawano jako krótkotrwały bolus o czasie trwania krótszym niż czas próbkowania sekwencji akwizycji. To sprawia, że dokładny pomiar szczytowej wartości kontrastu tętniczego jest niemożliwy i może prowadzić do znacznych różnic w mierzonych funkcjach wejściowych tętnic (39). Można przewidzieć, że połączenie tych efektów spowoduje znaczną zmienność, co poważnie wpłynie na szacunki CBV w nieprzewidywalny sposób, w zależności od zależności czasowej między szczytowym stężeniem kontrastu pierwszego przejścia a interwałem próbkowania. Stanowi to źródło dużych losowych błędów pomiarowych w szacunkach CBV i może wyjaśniać brak korelacji między CBV a stopniem zaawansowania nowotworu. Oczekiwane błędy w szacowaniu współczynnika transferu z tego powodu byłyby znacznie mniejsze, tak aby można było oczekiwać, że wykryty zostanie jakikolwiek podstawowy związek z klasą. Niepowodzenie badania w celu wykazania zależności między CBV a stopniem zaawansowania nowotworu jest sprzeczne z dużym zbiorem wcześniejszych prac opartych głównie na technikach opartych na wrażliwości, które wielokrotnie wykazały istnienie takiego związku. Możliwe jest, że jakikolwiek rzeczywisty wkład ze strony CBV został uwzględniony w oszacowaniu współczynnika transferu ze względu na niskie pozyskiwanie danych o rozdzielczości czasowej.
druga grupa, aby konkretnie zająć się relacją między przepuszczalnością śródbłonka a stopniem, zastosowała akwizycję ważoną T1 o wysokiej rozdzielczości czasowej (1 sekunda) i przeanalizowała dane, stosując wielokompartmentowy model farmakokinetyczny do obliczonych danych dotyczących stężenia środka kontrastowego (2, 40). Analiza obejmowała wszystkie tkanki nowotworowe, w tym składniki nieonansujące, i wytworzyła parametryczne obrazy zmiennych. Analiza opierała się na rozkładzie histogramu w poszczególnych pikselach w obrębie guza i nie przedstawiono konkretnych zmierzonych wartości poszczególnych parametrów, jednak autorzy stwierdzili, że istnieje silna dyskryminacyjna zależność między szacunkami CBV i stopnia, które można wykorzystać do klasyfikacji poszczególnych nowotworów przy użyciu dowolnych progów. W tym badaniu z udziałem 24 glejaków, zdefiniowanie dowolnego guza z >5% wokseli o wartościach >5% CBV jako stopnia III oraz dowolnego guza z >7% wokseli o wartościach > 8% CBV jako stopnia IV spowodowało, że 83% przypadków zostało sklasyfikowanych prawidłowo. Nie było jednak związku między parametrami zależnymi od przepuszczalności a klasą. Może to wynikać z faktu, że model zastosowany do danych był Niestandardowy, a forma zastosowanej funkcji wejściowej była wadliwa, bez dowodów na pik pierwszego przejścia.
w 2002 r.Provenzale i wsp. (10) badali 22 pacjentów z glejakiem, stosując dynamiczną sekwencję obrazowania spin-echo ważoną T2 z rozdzielczością czasową 1,5 sekundy. Dane zostały przeanalizowane przy użyciu modelu wcześniej opisanego przez Weisskoffa (25) w celu uzyskania map parametrycznych współczynnika przenoszenia. Dane analizowano przez pobranie próbek guza z wielu obszarów zainteresowania, aby znaleźć średnią i najwyższą mierzalną wartość współczynnika transferu. Autorzy wykazali istotne różnice w współczynniku przenikania pomiędzy nowotworami niskiego i wysokiego stopnia, przy czym największą różnicę obserwowano w wartościach maksymalnych (P=.018). Zapewniło to dodatnią wartość prognostyczną wynoszącą 90% i ujemną wartość prognostyczną wynoszącą 75% dla współczynnika transferu wynoszącego 0,03. Autorzy nie mierzyli ani nie komentowali wpływu na objętość krwi. Niestety, dokładność rozkładu wewnątrz-i pozanaczyniowych wkładów środka kontrastowego z dynamicznego zbioru danych ważonych T2*jest związana z szybkością ekstrakcji środka kontrastowego do tkanki nowotworowej. W obecności dużych frakcji ekstrakcyjnych autorzy oryginalni oczekują, że model będzie mniej odpowiedni (25). Obecność znaczącego udziału T1 w intensywności sygnału stanowi najgorszy scenariusz, w którym części guza z wysoce przepuszczalnymi łóżkami kapilarnymi wykazują znaczące wzmocnienie związane z T1 podczas pierwszego przejścia bolusa kontrastowego (41). Weisskoff i wsp. zasugerowali, że w takich przypadkach konieczne byłoby zastosowanie technik minimalizacji wzmocnienia związanego z T1 w celu bardziej agresywnego skorygowania wycieku środka kontrastowego (25). W rzeczywistości oryginalny opis techniki zastosował techniki wstępnego ulepszania w celu zmniejszenia efektów związanych z T1, a autorzy zasugerowali, że konieczne może być wyższe wstępne ulepszenie dawki, gdy frakcja ekstrakcji kontrastowej była wysoka. W badaniu przeprowadzonym przez Provenzale i wsp. nie zastosowano wstępnego wzmocnienia, tak aby można było oczekiwać efektów T1 i będą one proporcjonalnie większe w guzach wyższego stopnia, w których wyciek może być większy (41). Miałoby to wpływ na zmniejszenie pozornych wartości CBV przy jednoczesnym zwiększeniu miar Ktrans w nowotworach o wysokiej jakości, wzmacniających.
ostatnie badanie mające na celu zbadanie zależności między parametrami mikronaczyniowymi a stopniem guza u glejaków zostało opublikowane w 2004 r. (31). W tym dużym badaniu z udziałem 73 pacjentów z glejakami pierwotnymi zastosowano sekwencję akwizycji ważoną T2*o wysokiej rozdzielczości skroniowej (1 sekunda). Szacunki CBV zostały obliczone przy użyciu standardowych technik dla obrazów ważonych T2*, które wcześniej wykazano, że wytwarzają silne korelacje między CBV a klasą. Oszacowania współczynnika transferu (Ktrans) opracowano przy użyciu standardowego modelu 2-komorowego zastosowanego do tych samych danych. Pomiary zostały wyodrębnione z obrazów parametrycznych za pomocą wielu obszarów zainteresowania ukierunkowanych na obszary o znaczącym wzmocnieniu i wybrano najwyższy z 4 pomiarów. Autorzy wykazali znaczne różnice w CBV pomiędzy wszystkimi parami klas, ale różnice między Ktranami stwierdzono tylko między klasami II I III oraz klasami II I IV. stwierdzono istotną korelację między CBV a klasą (r = 0,817) i znacznie słabszą relację między Ktranami a klasą (r = 0,266). Regresja logistyczna w celu identyfikacji predyktorów nowotworów wysokiego i niskiego stopnia wykazała, że tylko CBV jest znacząco predykcyjny. Po raz kolejny, istnieją potencjalne problemy metodologiczne związane z podejściem podjętym w tym badaniu. Zastosowanie obrazowania ważonego T2 * ponownie podnosi problem konkurencyjnych efektów ważonych T1 w tkankach wzmacniających, jak omówiono powyżej (41). Po raz kolejny nie podjęto próby zmniejszenia tych efektów przez wstępne wzmocnienie lub użycie sekwencji niewrażliwych na T1. Po drugie, zwiększenie pozornego stężenia kontrastu po przejściu bolusa jest całkowicie przypisane wyciekowi środka kontrastowego i nie uwzględnia możliwości wystąpienia resztkowego kontrastu wewnątrznaczyniowego. W praktyce autorzy przyznają, że przepływ krwi może być bardzo zmienny i niejednorodny w dowolnym regionie guza i że Ktrans może być niedoszacowany, jeśli występuje bardzo wolny przepływ, taki jak może być widoczny w obszarach o niskim ciśnieniu perfuzji lub krętych naczyniach. Wcześniej zbadaliśmy zależność między stopniem guza a wczesną fazą recyrkulacji kontrastu na obrazach ważonych T2*, wykorzystując pomiar całki stężenia kontrastu we wczesnej fazie recyrkulacji do regionalnej objętości krwi (36, 41). Ten względny parametr recyrkulacji pokazuje wyraźny związek ze stopniem guza w glejakach ze zwiększonym przekrzywieniem dystrybucji w wyższym stopniu, i przypisaliśmy ten związek zatrzymaniu kontrastu w krętych słabo przepuszczonych naczyniach, które są zwykle widoczne w nowotworach o wysokim stopniu. Zwiększa to możliwość, że niektóre wczesne zmiany fazy recyrkulacji na przejęciach ważonych T2*nie tylko odzwierciedlają przepuszczalność, ale także zachowują kontrast wewnątrznaczyniowy.
chociaż jest oczywiste, że techniki obrazowania DCE-MR oferują znaczną obietnicę w praktyce klinicznej, istnieją poważne problemy związane z ich wdrażaniem i interpretacją. Oszacowanie CBV z obrazów ważonych T2 * stanowi przykład techniki, która jest stosunkowo solidna w stosunku do protokołu akwizycji obrazu i techniki analizy z dużą liczbą opublikowanych prac ogólnie wykazujących dobrą zgodę. Bardziej złożone strategie analizy nieuchronnie obejmują szereg założeń dotyczących przyczyny zaobserwowanych zmian intensywności sygnału i podstawowych mechanizmów fizjologicznych, które kontrolują rozkład kontrastu i tworzenie intensywności sygnału. Opisane tutaj badania wykazują dość rozbieżne wyniki niemal bez wątpienia w wyniku różnic w metodologii. Wydaje się, że nie ma wątpliwości, że istnieje silna zależność między CBV a stopniem guza w glejakach, ponieważ istnieje duża liczba opublikowanych prac pochodzących zarówno z danych ważonych T2*, jak i T1 (5-8, 19, 42-44). Badania te wykorzystują bezpośredni pomiar CBV poprzez integrację krzywej przebiegu czasu stężenia kontrastu, a ta sama metoda została użyta z podobnymi wynikami w badaniu Prawa i wsp opisanym powyżej (31). Obecne badania i prace Ludemana i wsp. (2, 40) wykorzystały modelowanie farmakokinetyczne danych ważonych T1, a także były w stanie wykazać tę zależność. Związek pomiędzy Ktrans a grade pozostaje mniej jasny. Badania Ludemanna i wsp. (2, 40) nie wykazały żadnego związku między glejakami wysokiego i niskiego stopnia, a badanie prawa i wsp. (31) wykazało tylko słabą zależność; jednak zarówno obecne badanie, jak i badanie opisujące Provenzale i wsp. (10) zidentyfikowały Ktrans jako znaczący czynnik odróżniający glejaki wysokiego i niskiego stopnia. Każda z technik obrazowania i analizy stosowanych w tych poprzednich badaniach wiąże się z konkretnymi potencjalnymi wadami. Dotyczy to również zastosowanej przez nas techniki, o której wiadomo, że lekceważy Ktrans, w których frakcja ekstrakcji kontrastowej jest wysoka. Metoda została jednak szeroko przetestowana zarówno poprzez ustanowienie współczynników odtwarzalności, jak i modelowanie Monte Carlo w celu identyfikacji wielkości błędów wywołanych przez zastosowanie danych o niskiej intensywności sygnału do szumu oraz przez założenia samego modelowania (22, 33, 35). Badania sugerują, że w mierzonym zakresie Ktrans zidentyfikowanych w bieżącym badaniu można oczekiwać, że model będzie dokładny i powtarzalny. Technika ta oferuje również znaczące korzyści, ponieważ akwizycję danych można wykonać w czasie krótszym niż minutę i można ją stosować w połączeniu z techniką wstrzymywania oddechu (45).
podsumowując, wykazaliśmy silne związki między CBV i Ktrans oraz stopień histologiczny w glejakach. Zarówno pomiar, jak i kombinacja 2, wykazują dobrą zdolność rozróżniania pomiędzy nowotworami niskiego i wysokiego stopnia o czułości diagnostycznej i swoistości >90%. Identyfikacja guzów III I IV stopnia jest stosunkowo słaba, czułość diagnostyczna wynosi zaledwie 68%, a swoistość 62%. Wyjaśniliśmy również przyczyny widocznych rozbieżności między poprzednimi badaniami poprzez uważny przegląd ich podejść eksperymentalnych. Badanie to wskazuje, że Ktrans dostarcza ważnych i niezależnych informacji dotyczących biologii nowotworów i struktury mikronaczyniowej, które wspierają dalszy rozwój i stosowanie tych bardziej złożonych protokołów analizy.
