Frontiers in Pediatrics

Epidemiologia

zarówno epidemiologiczne, jak i kliniczne cechy choroby Kawasaki (KD) silnie wspierają etiologię zakaźną. Kliniczne cechy KD, w tym gorączka, wysypka, zmiany w błonach śluzowych, rumień spojówek i limfadenopatia szyjki macicy, są zgodne z chorobą zakaźną, a wiele powszechnych (głównie wirusowych) zakażeń z konieczności jest uwzględnionych w diagnostyce różnicowej KD.

choroba Kawasaki (KD) jest chorobą na całym świecie, o różnej częstości występowania, która przede wszystkim odzwierciedla skład rasowy populacji różnych krajów. Największa częstość występowania KD występuje w Japonii, a w 2014 r.liczba ta stale rośnie, osiągając roczny wskaźnik 308,0 na 100 000 dzieci poniżej 5 lat (1). W Japonii jedno na 65 dzieci rozwija KD w wieku 5 lat. Drugi najwyższy wskaźnik odnotowano 199,7 na 100 000 < 5 lat w 2014 r.w Korei Południowej (2), Podczas gdy Tajwan ma trzeci najwyższy wskaźnik, 82,8 na 100 000 < 5 lat w 2010 r. (3). W krajach, w których przeważają populacje nieazjatyckie, Zwykle roczna stopa wynosi 10-20 na 100 000 <5 lat (4).

ponad 15 979 przypadków KD odnotowano w Japonii w 2015 r., z lokalnymi skupiskami występującymi powszechnie, w przeciwieństwie do ogólnokrajowych epidemii, które miały miejsce w 1979, 1982 i 1985-86 (1, 5). W tych epidemiach zaobserwowano falowe rozprzestrzenianie się z jednej prefektury do sąsiedniej, wzór bardzo podobny do rozprzestrzeniania się specyficznych chorób wirusowych, takich jak na przykład odra w Japonii, co silnie wspiera zakaźną etiologię KD. Na Hawajach, ze złożoną wielorasową i wieloetniczną populacją, całkowita roczna zachorowalność na KD wynosi około 50,4 / 100 000 < 5 lat / rok; dla japońskich dzieci etnicznych na Hawajach wskaźnik ten wynosi około 210,5, a dla kaukaskich około 13,7, z pośrednimi wskaźnikami dla dzieci rodzimych Hawajów, Chińczyków, Filipińczyków i innych azjatyckich przodków (6). Bardzo uderzające różnice w wskaźnikach specyficznych dla poszczególnych grup etnicznych świadczą o bardzo silnej genetycznej podstawie podatności.

stosunek mężczyzn do kobiet pacjentów z KD wynosi około 1, 5:1 w praktycznie wszystkich krajach (1, 4), A ciężkie powikłania kardiologiczne KD są jeszcze bardziej znacząco overrepresented u mężczyzn. Podstawa męskiej przewagi jest niejasna, ale podobna do obserwowanej w wielu chorobach zakaźnych.

choroba Kawasaki (KD) ma uderzający rozkład wieku, z prawie 100% przypadków występujących u dzieci, 80% u dzieci <5 lat i 50% u tych < 2 lat. W ostatnim badaniu japońskim 0,7% przypadków miało ≥ 10 lat (1). Krzywa częstości występowania KD może pomóc w wyjaśnieniu czynników ryzyka i wydaje się zgodna z wszechobecnym wysoce zakaźnym czynnikiem zakaźnym i jest podobna do tej obserwowanej na przykład w przypadku wirusa syncytialnego układu oddechowego (RSV). Szczytowy wiek KD wynosi około 10-11 miesięcy życia, przy stosunkowo niskiej częstości występowania w pierwszych 6 miesiącach, co sugeruje zarówno możliwość odporności przezbrzusznej, jak w wielu klasycznych chorobach zakaźnych, a także stopniowe zwiększanie odporności na czynnik KD przez całe dzieciństwo.

sezonowość KD, z zimowymi szczytami w Japonii i zimowo-wiosenną przewagą w USA i wielu innych obszarach umiarkowanych, jest wysoce sugerująca etiologię wirusową (prawdopodobnie wirusową oddechową) (4, 7). Niektóre raporty sugerują letnie i zimowe szczyty (Pekin i Szanghaj) lub wiosenne szczyty (Syczuan i Hongkong), podczas gdy na Hawajach nie zaobserwowano wyraźnej sezonowości (6), A zimową przewagę odnotowano przynajmniej w niektórych krajach półkuli południowej. Pomimo obserwowanej sezonowości, w większości obszarów sporadyczne przypadki są rozpoznawane przez cały rok, kontrastując nieco ze zwykłymi wzorcami powszechnie występującymi w przypadku wielu wysoce zakaźnych chorób wirusowych układu oddechowego. Nawracająca KD jest definiowana jako nowa choroba, która spełnia kryteria KD rozpoczynające się co najmniej 3 miesiące i zwykle w ciągu 2 lat od początkowego epizodu KD, gdy poziomy markerów zapalnych całkowicie się znormalizowały. Nawrót występuje u około 1% lub mniej wszystkich pacjentów z KD i do 3% pacjentów pochodzenia azjatyckiego (8).

podczas epidemii KD na wyspie Mikayo w Japonii, w latach 1980-1981 (dość odizolowana wówczas populacja około 80 000), 9 przypadków KD zostało zdiagnozowanych w ciągu 1 miesiąca, a 4 z nich miały bliskie kontakty geograficzne i społeczne, co potwierdzało możliwość bezpośredniej transmisji czynnika etiologicznego KD z osoby na osobę (9). Chociaż istnieją ograniczone inne bezpośrednie dowody wskazujące na to, że KD może być przenoszone z osoby na osobę, na przykład w przedszkolu, wiele poszlak potwierdza etiologię zakaźną z genetycznie podatnymi osobami manifestującymi kliniczne cechy KD i innymi, które mają trywialne lub żadne objawy. Zgłaszano przypadki równoległe lub sekwencyjne u rodzeństwa, bliźniaków lub innych kontaktów, zwłaszcza podczas Japońskich ognisk choroby (10). W Japonii wtórne przypadki rodzeństwa występują znacznie częściej niż w ogólnej populacji dzieci. Przypadki rodzeństwa są zgłaszane częściej u bliźniaków niż u osób niebędących bliźniakami, co sugeruje zarówno podatność genetyczną, jak i transmisję z osoby na osobę. Japońskie dane o rodzinie sugerują, że przypadki rodzeństwa skupiają się w tym samym dniu co przypadek indeksu lub 7 dni później (11).

historia zwiększonej częstości poprzedzających choroby układu oddechowego w KD w porównaniu do kontroli została udokumentowana w latach 80-tych w kilku badaniach epidemiologicznych (12, 13). Wraz z opisanymi powyżej cechami epidemiologicznymi, cechy kliniczne charakterystyczne dla KD sugerują również, że czynnik zakaźny, być może taki, który nie został jeszcze zidentyfikowany jako ludzki patogen, jest etiologicznie związany z KD.

patogeneza

opisane powyżej cechy epidemiologiczne KD silnie wspierają zakażenie wszechobecnym czynnikiem, które zwykle prowadzi do bezobjawowego zakażenia, ale powoduje KD u małej podgrupy genetycznie predysponowanych dzieci. Występowanie epidemii i geograficzne rozprzestrzenianie się KD podczas epidemii wspiera obecnie nieznany pojedynczy czynnik lub blisko spokrewnioną grupę czynników jako etiologię. Brak reakcji pacjentów z KD na antybiotykoterapię powoduje, że etiologia wirusowa jest bardziej prawdopodobna niż bakteryjna. Ponadto częstość występowania limfocytów T CD8 w nacieku zapalnym oraz zwiększenie aktywności cytotoksycznych limfocytów T i genów szlaku interferonowego w tętnicach wieńcowych u dzieci, które zmarły NA KD, są bardzo wskazujące na etiologię wirusową (14, 15).

odkryliśmy oligoklonalną odpowiedź IgA w tętnicach wieńcowych dzieci, które zmarły NA KD, i stworzyliśmy syntetyczne przeciwciała „pierwszej generacji” KD przy użyciu oligoklonalnych łańcuchów ciężkich Iga z losowymi łańcuchami lekkimi (16-19). Te przeciwciała „pierwszej generacji” wykryły antygen rezydujący w rzęskowatym nabłonku oskrzeli w płucach KD i w podgrupie makrofagów w KD, ale nie w tkankach kontrolnych niemowląt za pomocą immunohistochemii; antygen w płucach zlokalizowany do wewnątrzcytoplazmatycznych ciał inkluzji, które zidentyfikowano za pomocą plam dla białka i RNA (20-22). Ciała włączające zidentyfikowano u dzieci ze Stanów Zjednoczonych i Japonii przy użyciu pojedynczego przeciwciała monoklonalnego, co zdecydowanie sugeruje, że przyczyną był pojedynczy czynnik zakaźny (20, 22, 23). Ciała włączające można również zidentyfikować u niektórych dzieci z KD, które zmarły już w miesiącach do lat po wystąpieniu choroby (21). Dalsze badania próbek płuc KD w ostrej fazie wykazały regulację genów szlaku interferonu i cząstek podobnych do wirusa w bliskim sąsiedztwie organów inkluzji za pomocą transmisyjnej mikroskopii elektronowej (23). Jednak przeciwciała te nie identyfikują specyficznego antygenu przez testy Western blot i immunoprecypitacji, prawdopodobnie z powodu braku poznanych ciężkich i lekkich partnerów łańcuchowych w tych przeciwciałach „pierwszej generacji”. Problem ten został niedawno przezwyciężony przez przygotowanie przeciwciał „drugiej generacji” z ostrych plazmablastów krwi obwodowej KD, które obejmują poznanych partnerów łańcucha lekkiego i ciężkiego i wykazują dużą obietnicę w identyfikacji specyficznego antygenu (24).

jedna z teorii obecnie faworyzowana przez niektórych jest to, że KD może wynikać z zakażenia dowolnym z szerokiej gamy czynników zakaźnych u genetycznie predysponowanego gospodarza, a niektórzy badacze proponują defekt odpornościowy u dzieci KD. Uważamy, że te teorie nie wyjaśniają ustaleń epidemiologicznych w KD. Jeśli wiele czynników może powodować KD, epidemie nie będą obserwowane lub specyficzne znane czynniki zakaźne zostaną zidentyfikowane przez dokładne badania epidemiologiczne jako związane z epidemią. W rzeczywistości nie było powiązania KD ze znanymi czynnikami zakaźnymi podczas epidemii i ognisk pomimo starannych badań epidemiologów w Japonii, w USA w Centers for Disease Control iw innych krajach (5, 12, 13, 25). Jeśli którykolwiek z wielu czynników może spowodować KD, znacznie wyższy wskaźnik nawrotów niż obserwowany 1-3% w USA i Japonii byłoby prawdopodobne. Ponieważ zdecydowana większość pacjentów nie rozwija innych problemów zdrowotnych po KD, defekt immunologiczny wydaje się wysoce nieprawdopodobny.

nasze badania wykazujące odpowiedź immunologiczną opartą na antygenach IgA w ostrym KD i obecność antygenu KD w wewnątrzcytoplazmatycznych ciałach inkluzji w nabłonku oskrzeli KD doprowadziły nas do przedstawienia następującego modelu patogenezy KD (ryc. 1). Proponujemy, aby obecnie niezidentyfikowany (prawdopodobnie „nowy”) wirus RNA infekował nabłonek oskrzeli, powodując bezobjawowe zakażenie u większości osób i KD u małej podgrupy genetycznie predysponowanych dzieci. Dzieci w wieku < 6 miesięcy są mniej wrażliwe z powodu biernych przeciwciał matczynych. Wirus może powodować sporadyczne przypadki KD lub w ogniskach. Środek może pozostać trwały w ciałach inkluzji cytoplazmatycznej, z przerywanym zrzucaniem do dróg oddechowych wcześniej zakażonych osób. Może przedostawać się do krwioobiegu przez makrofagi i celować w szczególności w tętnice wieńcowe, a także w inne miejsca. Komórki plazmatyczne Iga specyficzne dla antygenu(17, 19, 20, 22, 23) limfocyty T CD8 (14, 15, 26) reagują na infekcję, ale tętnice wieńcowe mogą zostać uszkodzone. Podawanie swoistych przeciwciał skierowanych przeciwko wszechobecnemu lekowi KD może wyjaśnić skuteczność gammaglobuliny podawanej dożylnie (IVIG) w leczeniu KD. Te specyficzne przeciwciała są obecne w IVIG, ponieważ większość dorosłych dawców była zakażona bezobjawowo w młodym dzieciństwie, co odpowiada za zmniejszoną częstość występowania u starszych dzieci i rzadkość KD u dorosłych. Po zakażeniu 97-99% pacjentów z KD jest odpornych na czynnik i nie ma nawrotu KD. Środek może być rozprzestrzeniony przez populację albo z kontaktów społecznych z bezobjawową pierwotną infekcją, szczególnie w okresie zimowo-wiosennym, albo z bliskiego kontaktu, który został wcześniej zainfekowany, a następnie okresowo wyrzuca środek, co powoduje przypadki w innych porach roku. Uważamy, że nasz model, chociaż spekulacyjny, pasuje do wyników klinicznych i epidemiologicznych w KD znacznie lepiej niż inne obecnie proponowane modele spekulacyjne.

Rysunek 1. Proponowany model patogenezy KD.

Identyfikacja etiologii KD jest najważniejszym celem badawczym w tej dziedzinie. Dzięki tym informacjom można opracować test diagnostyczny, poprawić terapię i umożliwić zapobieganie. Miejmy nadzieję, że w niedalekiej przyszłości etiologię można odkryć za pomocą syntetycznych przeciwciał pochodzących od odpowiedzi immunologicznej limfocytów B u pacjentów z KD na czynnik wyzwalający.

wkład autora

AR i SS przyczyniły się w równym stopniu do zrozumienia poruszanych tematów i do tworzenia pracy.

Oświadczenie o konflikcie interesów

autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek relacji handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.