Genetyka i jaskra

czynniki genetyczne przyczyniają się do rozwoju większości rodzajów jaskry. Wczesna choroba (przed 35 rokiem życia) wykazuje autosomalne dziedziczenie autosomalne recesywne dominantora, podczas gdy udział jaskry u dorosłych jest złożony ze względu na wpływ wielu czynników genetycznych i/lub środowiskowych. Obecne metody genetyczne i genomowe zidentyfikowały geny odpowiedzialne za jaskrę o wczesnym początku, a także genetyczne czynniki ryzyka przyczyniające się do rozwoju choroby u dorosłych.

jaskra wrodzona

obecnie wiadomo, że dwa geny powodują wrodzoną jaskrę, CYP1B1 kodujący cytochrom P450 1B1 i ltbp2 (latent transforming growth factor-B bindingprotein 2).1 mutacje w obu genach powodują autosomalrecessivecongenital jaskry. Rola(y) mutantprotein w patogenezie choroby nie jest jeszcze znana.

jaskra rozwojowa

zespół Axenfelda-Riegera, aniridia i jaskra powiązane z dysgenezą przedniego odcinka są spowodowane mutacjami odpowiednio w PITX2, PAX6 i FOXC1.2,3 wszystkie trzy z tych genów kodują czynniki transkrypcyjne w rozwoju gałki ocznej. Mutacje w tych genach powodują dominującą chorobę dziedziczną.

młodzieńcza jaskra z otwartym kątem przesączania

około 20% pacjentów z jaskrą z otwartym kątem przesączania przed 35 rokiem życia ma mutacje kodujące MIOCYLINĘ.4 krewni pierwszego stopnia nosicieli mutacji MIOC mają 50% szans na ich dziedziczenie (dziedziczenie dominujące) i powinni być poddawani badaniom genetycznym i regularnym badaniom okulistycznym. Pacjenci z mutacjami mięśniowo-szkieletowymi mięśniowo-szkieletowymi mogą czerpać korzyści z leczenia, które łagodzą stresy siateczkowe endoplazmatyczne, takie jak fenylomaślan.5 ponieważ kilka mutacji MIOC powoduje chorobę dorosłych, należy również rozważyć genetyczne przesiewowe mutacje c u pacjentów, którzy rozwinęli chorobę po 35 roku życia i mają rodzinęhistoria jaskry.

rodzinna jaskra o normalnym napięciu

duplikacja genu TBK1 powoduje rzadką postać jaskry o normalnym napięciu (NTG).7 Tbk1interaktyz optineuryną, białkiem, które jest również rzadką przyczyną NTG.8 pacjentów z NTG, u których choroba dotyka również członków rodziny, może skorzystać z genetycznych badań przesiewowych zarówno w TBK1, jak i OPTN. Ponieważ oba produkty genetyczne są zaangażowane w czynnik martwicy nowotworu-sygnalizację,możliwe jest, że nosiciele mutacji mogliby skorzystać z inhibitorów czynnika martwicy nowotworu-inhibitora, chociaż w celu potwierdzenia tych ustaleń konieczne są najpierw dalsze badania.9

jaskra pierwotna z początkiem dorosłych

ostatnie postępy w technologiach genomicznych umożliwiły zbadanie genetycznej etiologii wspólnych form jaskry z początkiem dorosłych. Na przykład ukończono kilkanasięgowe badania asocjacyjne dla pierwotnego otwartego kątownika (POAG). Badania przeprowadzone przez POAG zidentyfikowały warianty sekwencji DNA w regionie genu CAV1 / CAV2 związanym z POAG, a odkrycie to było replikowane w przypadkach i kontrolach z udziałem białych osobników ze Stanów Zjednoczonych.10,11

jaskra pierwotna z otwartym kątem przesączania u dorosłych

ostatnie postępy w technologiach genomicznych umożliwiły zbadanie genetycznej etiologii typowych form jaskry z początkiem dorosłego wieku. Na przykład ukończono kilkanasięgowe badania asocjacyjne dla pierwotnego otwartego kątownika (POAG). Badania przeprowadzone przez POAG zidentyfikowały warianty sekwencji DNA w regionie genu CAV1 / CAV2 związanym z POAG, a odkrycie to było replikowane w przypadkach i kontrolach z udziałem białych osobników ze Stanów Zjednoczonych.10,11 w badaniu z wykorzystaniem astralianów z zaawansowaną jaskrą stwierdzono istotne powiązania między POAG a genami CDKN2BAS i tmco1 12. W metaanalizie GlaucomaGene Environment Initiative (GLAUGEN) i NationalEye Institute Glaucoma Human Genetics Collaboration(NEIGHBOR)13, geny CDKN2BAS i SIX1/SIX6 były związane z POAG, a region regulacyjny CDKN2BAS anda na chromosomie 8q22 były powiązane z NTG. Dodatkowe badania sugerują, żeatmco1 jest związany z podwyższonym IOP,podczas gdy CDKN2BAS może przede wszystkim wpływać na podatność nerwu wzrokowego na degenerację14, 15.

jaskra z pierwotnym zamknięciem kąta

ostatnie badanie z udziałem pacjentów z pierwotnym zamknięciem kąta i kontrolą z pięciu różnych populacji azjatyckich wykazało znaczące związki z genami PLEKHA7 i COL11A1 oraz regionem międzygenicznym między PCMTD1 i ST18 na chromosomie 8q16. Nie jest jeszcze znane, w jaki sposób geny te mogą przyczyniać się do jaskry pierwotnej, chociaż potencjalne mechanizmy obejmują regulację przepuszczalności komórkowej, twardości i wzrostu gałki ocznej.

zespół złuszczania i jaskra

w populacji Islandii, badanie obejmujące cały genom zidentyfikowało LOXL1 jako główny czynnik ryzyka genetycznego dla zespołu złuszczania, 17 odkrycie, które zostało zreplikowane w populacjach na całym świecie. Częstość występowania alleli ryzyka LOXL1 jest wysoka zarówno u osób dotkniętych, jak i nienaruszonych, co sugeruje, że inne czynniki, które mogą być genetyczne lub środowiskowe, muszą również przyczyniać się do zachorowania18.

badania genetyczne na jaskrę

badania genetyczne należy rozważyć u pacjentów z chorobą o wczesnym początku choroby oraz u pacjentów z chorobą dorosłych, którzy mają członków rodziny dotkniętych jaskrą.Wykrywanie mutacji umożliwi świadome obliczanie genetyczne, a także może wpływać na monitorowanie i decyzje terapeutyczne. Testy genowe na jaskrę u dorosłych (POAG, NTG, primary angleclosureglaucoma, and exfoliation syndrome) nie wykazują wrażliwości i swoistości oczekiwanej dla testu klinicznego. Trwające prace badawcze są prawdopodobnie związane z dodatkowymi genami związanymi z tymi schorzeniami,jednak dzięki czemu możliwe są przyszłe badania genetyczne dla dorosłych.

Janey L. Wiggs, MD, PhD, jest Paul AustinChandler associate professor of ophthalmology, Harvard Medical School, Massachusetts Eyeand Ear Infirmary, Boston. Dr Wiggs may (617) 573-6440; [email protected].

1. Lim SH, Tran-Viet KN, Yanovitch TL, et al. Mutacje CYP1B1, MIOC i LTBP2 w pierwotnych wrodzonych jaskrach w Stanach Zjednoczonych. Am J Ophthalholm. 2013;155(3):508-517.
2. Reis lm, Tyler RC, Volkmann Kloss BA, et al. Spektrum mutacji PITX2 i FOXC1 w zespołach ocznych. Eur Jhum GenetM. 2012;20(12):1224-1233.
3. Lee H, Khan R, O ’ Keefe M. Aniridia: current pathology and management. Acta Ophthalm. 2008;86(7):708-715.
4. Alward WL, Kwon YH, Khanna CL, et al. Zmiany w genie miociliny u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem przesączania.Arch Ophthalm. 2002;120(9):1189-1197.
5. Zode GS, Kuehn MH, Nishimura DY, et al. Zmniejszenie stresu ER za pomocą chemicznego opiekuna zapobiega chorobom w mysim modelu jaskry pierwotnej z otwartym kątem przesączania. J Clin InvestM. 2011;121(9):3542-3553.
6. Shimizu S, Lichter PR, Johnson AT, et al. Zależna od wieku częstość występowania mutacji w locus GLC1A w jaskrze pierwotnej z otwartym kątem przesączania. Am J Ophthalholm. 2000;130(2):165-177.
7. Fingert JH, Robin AL, Stone JL, et al. Zmiany liczby kopii na chromosomie 12q14 u pacjentów z jaskrą normalnąrozwój. Hum Mol GenetM. 2011;20(12):2482-2494.
8. Minegishi Y, Iejima D, Kobayashi h, et al. Zwiększona interakcja optineuryny E50K-TBK1 wywołuje nierozpuszczalność białka i inicjuje rodzinną pierwotną jaskrę z otwartym kątem przesączania . Hum MolGenetM. doi: 10.1093 / hmg / ddt388.
9. Roh m, Zhang y, Murakami Y, et al. Etanercept, powszechnie stosowany inhibitor czynnika martwicy nowotworu-α (TNF-α),zapobiega utracie komórek zwojowych siatkówki w modelu jaskry u szczurów. PLoS OneM. 2012; 7 (7): e40065.
10. Thorleifsson G, Walters GB, Hewitt AW, et al. Wspólne warianty w pobliżu CAV1 i CAV2 są związane zzasadową jaskrą z otwartym kątem przesączania. Nat GenetM. 2010;42(10):906-909.
11. Wiggs JL, Kang JH, Yaspan BL, et al. Wspólne warianty w pobliżu CAV1 i CAV2 są związane z pierwotnym openanglaucoma w Kaukazie z USA. Hum Mol GenetM. 2011;20(23):4707-4713.
12. Burdon KP, Macgregor S, Hewitt AW, et al. Badanie asocjacyjne w całym genomie identyfikuje loci wrażliwości na jaskrę otwartego kąta przy TMCO1 i CDKN2B-AS1. Nat GenetM. 2011;43(6):574-578.
13. Wiggs JL, Yaspan BL, Hauser MA, et al. Typowe warianty przy 9p21 i 8q22 są związane ze zwiększonąsusceptibility do zwyrodnienia nerwu wzrokowego w jaskrze. PLoS GenetM. 2012; 8(4):e1002654.
14. van Koolwijk LM, Ramdas WD, Ikram MK, et al. Wspólne uwarunkowania genetyczne ciśnienia wewnątrzgałkowego ipodstawowy jaskra z otwartym kątem przesączania. PLoS GenetM. 2012; 8(5):e1002611.
15. Pasquale LR, Loomis SJ, Kang JH, et al. Cdkn2b-AS1 genotyp-jaskra cecha korelacje w pierwotnym openanglaucoma pacjentach ze Stanów Zjednoczonych. Am J Ophthalholm. 2013;155(2):342-353.
16. Vithana EN, Khor CC, Qiao C, et al. Analizy całego genomu asocjacji zidentyfikować trzy nowe loci wrażliwości dla jaskry pierwotnego zamknięcia kąta. Nat GenetM. 2012;44(10):1142-1146.
17. Thorleifsson G, Magnusson KP, Sulem P, et al. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibilityto exfoliation glaucoma. ScienceM. 2007;317(5843):1397-1400.
18. Fan BJ, Pasquale LR, Rhee D, et al. LOXL1 promoter haplotypes are associated with exfoliation syndrome in aU.S. Caucasian population. Invest Ophthalmol Vis SciM. 2011;52(5):2372-2378.