Charlotte Bath
luty 25, 2019
niektórzy pacjenci z zaawansowanym rakiem głowy i szyi mogą uzyskać trwałe odpowiedzi za pomocą immunoterapii, a ostatnie wyniki badań sugerują, że immunoterapia pierwszego rzutu może zwiększyć przeżywalność pacjentów z nawrotem lub przerzutami. Jednak nadal istnieją obawy dotyczące wyboru pacjentów, którzy mogą odnieść największe korzyści z tego leczenia i zarządzania toksycznością związaną z leczeniem. Postępy i obawy dotyczące zastosowania immunoterapii w leczeniu raka głowy i szyi zostały zbadane podczas 2018 multidyscyplinarnego Sympozjum głowy i szyi, sponsorowanego przez Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center i Feinberg School Of Medicine, Northwestern University, Chicago.1-3
Tanguy Seiwert, MD
„mamy teraz niektórych pacjentów z przerzutowym rakiem głowy i szyi, którzy są 4 lata od immunoterapii, co wcześniej było niespotykane”, stwierdził Tanguy Seiwert, MD, adiunkt medycyny, sekcja Hematologii i Onkologii, University of Chicago Medicine. Ostatecznie immunoterapia ” zmieni wszystko, co robimy, prawdopodobnie w przypadku wielu typów nowotworów, a na pewno w przypadku raka głowy i szyi.”
Czas odpowiedzi
SOSMAN, MD, profesor medycyny, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center Of Northwestern University, dokonał przeglądu kamieni milowych w rozwoju immunologicznych inhibitorów punktów kontrolnych dla kilku rodzajów raka. W badaniu leków przeciwcytotoksycznych T–limfocyty związane z białkiem 4 (anty-CTLA-4), zauważył, „kluczowym stwierdzeniem nie było, jak wielu pacjentów zareagowało, ponieważ w początkowym badaniu było to około 10% do 15%.”Była to korzyść „potencjalnie dożywotnia”wśród tych, którzy odpowiedzieli.
Jeffrey A. Sosman, MD
podobnie, z anty– zaprogramowanym białkiem śmierci komórki 1 (Anty-PD-1) agent nivolumab, „prawdziwym głównym odkryciem nie jest wskaźnik odpowiedzi”, powiedział dr Sosman. „To czas trwania odpowiedzi.”Odpowiedzi te trwają i utrzymują się u wielu pacjentów, którzy nie kontynuowali leczenia. „Jak długo pacjenci powinni być na terapii jest nadal nieznany”, dodał.
immunoterapia nie działa dla wszystkich, przyznał dr Seiwert, ale kiedy to działa, ” że pacjent nigdy nie zapomni. Zabiegi te nie są odporne krzyżowo z innymi metodami, w tym chemioterapią lub radioterapią, i mają trwałość, która różni się od wszystkiego, co mamy.”
przejdź do Ustawienia pierwszej linii?
„do niedawna sytuacja była dość ponura dla pacjentów z przerzutowym rakiem głowy i szyi”, zauważył dr Seiwert. „Leczymy wielu pacjentów z góry, ale nie radzimy sobie zbyt dobrze, gdy choroba ma przerzuty.”Wskaźnik odpowiedzi przy użyciu cetuksymabu” wynosi tylko około 10%”, poinformował. „Czas przeżycia bez progresji choroby wynosił około 2 miesięcy po zastosowaniu cetuksymabu. Całkowity czas przeżycia wynosił około 6 miesięcy. Skuteczne leczenie było dużą niezaspokojoną potrzebą.”
” mamy teraz niektórych pacjentów z przerzutowym rakiem głowy i szyi, którzy są 4 lata po immunoterapii, która wcześniej była niespotykana.
– Tanguy Seiwert, MDTweet this quote
dwa inhibitory punktów kontrolnych, nivolumab i pembrolizumab, zostały zatwierdzone dla pacjentów z nawracającym, nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi oraz progresją choroby w trakcie lub po chemioterapii zawierającej platynę. Dr. Seiwert zauważył jednak, że w niedalekiej przyszłości pembrolizumab może ” posuwać się naprzód do pierwszej linii.”
wyniki badania KEYNOTE-048, zgłoszone na kongresie Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO) 2018,4 wykazały, że całkowite przeżycie pacjentów z zaawansowanym rakiem głowy i szyi zostało znacznie poprawione po zastosowaniu samego pembrolizumabu pierwszego rzutu w porównaniu ze standardowym ekstremalnym schematem platyny, fluorouracylu i cetuksymabu. Wśród pacjentów z wysoką ekspresją programowanego ligandu śmierci komórkowej 1 (PD-L1)całkowity czas przeżycia wynosił 14,9 miesiąca w porównaniu z 10.7 miesięcy dla ekstremalnego schematu-poprawa o 39%. U pacjentów z małą ekspresją PD – 1 Całkowity czas przeżycia wynosił 12,3 miesiąca w porównaniu z 10,3 miesiąca dla schematu ekstremalnego—poprawa o 22%.
„przesunięcie tych zabiegów do przodu wcześniej ma sens”, powiedział dr Seiwert. „Jeśli przeniesiesz środki do immunoterapii do pacjentów o wysokim stopniu odporności, faktycznie działają one lepiej, chociaż prawdopodobnie będą związane z nieco większą toksycznością immunologiczną.”
Dr Seiwert powiedział, że oczekuje zatwierdzenia pierwszego rzutu pembrolizumabu w najbliższej przyszłości. „Dane te zmieniają praktykę. Standard opieki dosłownie zmienia się pod naszymi stopami i myślę, że będzie się zmieniał w ciągu najbliższych kilku lat. Mam nadzieję, że w przyszłości nie będzie to leczenie uniwersalne. Spersonalizujemy immunoterapię.
w badaniu KEYNOTE-048 obiektywne wskaźniki odpowiedzi były w rzeczywistości niższe u pacjentów otrzymujących tylko pembrolizumab. Jak wyjaśnił dr Seiwert: „te zabiegi bardzo różnią się od chemioterapii lub terapii celowanej. Pacjenci żyją dłużej, mimo że mają tylko niewielki odsetek odpowiedzi. To jest to, co naprawdę chcemy zrobić: dać pacjentowi więcej czasu, a także dobrą jakość życia.”
według dr Seiwerta wciąż jest wiele miejsca na poprawę. „Nadal musimy pomóc 60% do 80% pacjentów. Jednak przynajmniej dla niektórych pacjentów mamy dowód na zasadę, że możemy zmienić przebieg choroby przerzutowej.”
łączenie immunoterapii
Dr SOSMAN wyjaśnił uzasadnienie połączenia przeciwciał anty–PD-1 i anty–CTLA-4. Jest on oparty na „idei na obu końcach cyklu odporności komórek T, można zablokować aktywację prezentującą antygen, jak również fazę efektorową w guzie.”Chociaż połączenie nivolumabu i środka anty–CTLA-4 ipilimumabu poprawiło przeżywalność, „minusem połączenia jest z pewnością zwiększona toksyczność”, zauważył.
„musimy wymyślić najskuteczniejszy sposób przeprowadzania badań z terapiami skojarzonymi, a także jakie badania są najważniejsze”, powiedział dr Sosman.
„wierzę, że te środki mogą odgrywać rolę również w zaawansowanym raku głowy i szyi”, skomentował dr Seiwert. Istnieje duża liczba badań, zasadniczo z wykorzystaniem inhibitorów punktów kontrolnych jako terapii dodatkowych do innych metod, takich jak terapia chemioradiacyjna. „Pytanie brzmi, czy to zmieni wskaźniki wyleczenia, a nie tylko poprawi przetrwanie o kilka miesięcy.
„istnieje również możliwość poddania immunoterapii przed zabiegiem chirurgicznym, jako leczenie neoadiuwantowe”, stwierdził dr Seiwert. „Mamy trochę doświadczenia z tym teraz u około 10 pacjentów. Widzimy dramatyczny skurcz, ale to wciąż eksperymentalne.”
Przewidywanie odpowiedzi
” teraz istnieje nacisk na testowanie biomarkerów”, powiedział dr Seiwert. „PD-L1 jest umiarkowanie pomocny marker,” dodał, i ” może być wyrażona na komórkach nowotworowych lub komórek odpornościowych.”
we wczesnych badaniach nad środkami anty-PD-1, wyglądało na to, że jeśli nie wyrażasz PD-L1, nie odpowiadasz ” – powiedział dr Sosman. „Jednak to nie wytrzymało, praktycznie w każdej chorobie. Istnieje związek, ale nie jest czarno-biały. Pacjenci z ujemnym wynikiem PD-L1, jakkolwiek to zdefiniujesz, mogą nadal reagować na immunoterapię.”
” pacjenci z ujemnym wynikiem PD-L1, jakkolwiek go zdefiniujesz, mogą nadal reagować na immunoterapię.”
– Jeffrey A. Sosman, MDTweet ten cytat
obciążenie mutacją jest teraz” najbardziej modne ” jako biomarker, powiedział dr Sosman. „Te mutacje niekoniecznie są związane z prowadzeniem raka” – wyjaśnił. „Guzy o najwyższym wskaźniku mutacji to te z najwyższą reakcją. Wiemy, że pacjenci z wysokim wskaźnikiem mutacji mogą nie reagować i vice versa, ale jest to oczywisty czynnik.”Nowotwory o wysokim wskaźniku mutacji obejmują raka głowy i szyi, zauważył ,i” z pewnością palenie jest dużym czynnikiem.”
zarówno ujemne wirusy brodawczaka ludzkiego (HPV), jak i dodatnie guzy głowy i szyi „charakteryzują się wieloma zmianami genetycznymi”, zauważył dr Seiwert. „Im więcej masz zmian, tym więcej masz możliwości dla układu odpornościowego, aby rozpoznać raka. Jednak guzy są inteligentne: oni z natury wymyślają sposoby obejścia układu odpornościowego.”
„stało się jasne, że niektóre guzy są immunologicznie „zimne” i nie są zapalne. Te guzy nie zareagują, a guzy z aktywnym stanem zapalnym reagują. Mogą reagować na anty-PD-1 ” – powiedział dr Sosman. „W przypadku przeziębień trzeba zrobić jeszcze więcej. Pomysł wprowadzenia komórek T można podejść na wiele sposobów”, powiedział, w tym z agonistami receptora, aktywując przeciwciała, generując potrzebne komórki T. Chimeryczny receptor antygenowy terapia limfocytów T może być również stosowany w celu zwiększenia zdolności komórek T pacjenta do rozpoznawania i atakowania raka.
toksyczność punktu kontrolnego immunologicznego
chociaż nie wiadomo, jakie Schematy będą łączone ze środkami anty–PD-1 w przyszłości, „wiemy, że prawie wszystko, z czym je łączysz, nadal będzie miało problem toksyczności punktu kontrolnego immunologicznego”, wyjaśnił dr Sosman.
autoimmunizacja może wpływać na każdy układ narządów, ale najczęściej występuje skóra, przewód pokarmowy (GI), wątroba i narządy hormonalne. Wiele układów narządów może być dotkniętych, jednocześnie lub seryjnie, przegląd dr Sosman. „Toksyczność występuje głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy, ale nawet po 1 lub 2 latach nadal występują pewne toksyczności. Są pacjenci w ciągu 2 lat, którzy rozwijają ciężką toksyczność i umierają w wyniku. Początek nie musi być przewidywalny.”
” zawsze mówię pacjentom, że jest to naturalne leczenie. Wzmacnia układ odpornościowy własnego organizmu. I kochają ten pomysł ” – powiedział dr Seiwert. „Jednocześnie wyjaśnia również skutki uboczne. W zasadzie immunoterapia może generować choroby autoimmunologiczne. Większość z nich są łagodne, takie jak zaburzenia skóry. Czasami jednak około 1% do 3% przypadków może wystąpić poważne działanie niepożądane, takie jak zapalenie płuc, które jest potencjalnie zagrażające życiu. Jeśli jednak zostanie rozpoznany wcześnie, możesz go leczyć.”
„zdecydowana większość toksyczności jest całkowicie odwracalna”, powiedział dr Sosman. Wyjątkiem jest toksyczność endokrynologiczna. „Pacjenci mogą rozwinąć niedoczynność tarczycy i prawdopodobnie będą na lewotyroksynie przez całe życie. Większym problemem jest niewydolność nadnerczy ” – zauważył. „Ci pacjenci, z mojego doświadczenia, są przez całe życie zależni od sterydów.”
związek toksyczność/skuteczność
istnieje prawdopodobnie związek między toksycznością a skutecznością, chociaż nie jest to jednoznaczne i prawdopodobnie istnieje również wiele innych czynników, skomentował dr Sosman. „Mówię pacjentom cały czas, jeśli toksyczność jest tak poważna, że przerywa się terapię, nie musi to oznaczać niepowodzenia terapii. W rzeczywistości może być odwrotnie.”
tak więc skutki uboczne immunoterapii są istotnym wskaźnikiem, stwierdził dr Seiwert. „Jeśli nie widzisz żadnych skutków ubocznych, nie ma głównego efektu. Kluczem jest odpowiednie zarządzanie nimi.”Mówi swoim pacjentom, aby nie obawiali się wspomnieć, że doświadczają poważnych skutków ubocznych. Mówi im: „jeśli masz poważne skutki uboczne, ważne jest, aby wiedzieć wcześnie, ponieważ możesz pozostać na leczeniu, jeśli leczysz go wcześnie.”
nakładające się i synergiczne efekty toksyczne
„toksyczność na ogół całkowicie się nakłada”, powiedział dr Sosman. „Jedyną toksycznością, której nie widzieliśmy w przypadku anty-CTLA-4, ale widzimy w przypadku PD-1, jest cukrzycowa kwasica ketonowa.”To działanie niepożądane wystąpiło u pacjentów, którzy nie chorowali na cukrzycę i doszli do ER z glukozą 700 mg / dL i pH mniejszym niż 7. Chociaż jest to uleczalne,nie jest odwracalne, więc jest to coś, czego musisz być świadomy”, zauważył dr Sosman.
„nasilenie zależy od leczenia, a na pewno środek anty–CTLA-4 ma większą toksyczność niż wszystkie środki anty–PD-1″, zauważył. Ponadto ” w przypadku środków anty–CTLA-4 toksyczność jest zależna od dawki. To nie jest w ogóle prawda z anty–PD-1 agentów, ” Dr Sosman powiedział.
przyjmowanie kolejno dwóch różnych czynników może uniknąć toksyczności. „Jednak ponowne użycie tego samego środka może prowadzić do toksyczności częściej, ale nie w 100% przypadków”, zauważył dr Sosman. „Działanie niepożądane wysokiej klasy z jedną klasą środków nie wyklucza bezpiecznego podawania drugiej klasy.”
chociaż liczba terapii skojarzonych rośnie, toksyczność jest główną barierą dla bardziej skutecznej immunoterapii skojarzonej, tworząc rodzaj „toksyczności synergicznej”, powiedział dr Sosman. Około ” 60% kombinacji wiąże się z toksycznością stopnia 3 i 4.”Rzadkie działania toksyczne, takie jak zapalenie mięśni lub neurotoksyczność, które mogą zagrażać życiu, są poważnym problemem, podzielił się Dr Sosman. Jednak takie zgony są rzadkie, jak zauważył, występujące ” u mniej niż 1% pacjentów.”
wreszcie Dr Sosman zauważył znaczenie opieki multidyscyplinarnej. „Musisz mieć grupę internistów, z którymi jesteś zaznajomiony, takich jak GI, Medycyna płuc, endokrynologia i neuro-onkologia, aby pomóc ci poradzić sobie z tymi toksycznością.”■
ujawnienie: Dr Seiwert otrzymał honoraria od AstraZeneca, Merck i Bristol-Myers Squibb; jest konsultantem / doradcą AstraZeneca, Bayer, AstraZeneca Molecular Diagnostics, Nanobiotix, Celgene, Innate Pharma, Merck, Bristol-Myers Squibb i Aduro Biotech; otrzymał finansowanie badań instytucjonalnych od Merck, Bristol-Myers Squibb i Jounce Therapeutics; otrzymał podróże/zakwaterowanie/wydatki od Merck, Bristol-Myers Squibb, Innate Pharma, Nanobiotix, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, AstraZeneca i Celgene. Dr Sosman otrzymał honoraria od i jest konsultantem w Genentech i MSD.
1. Seiwert T: Immunoterapia nawracającego / przerzutowego raka głowy i szyi. 2018 Lurie Cancer Center Multidyscyplinarne Sympozjum Głowy & Szyi. Zaprezentowany 11 Listopada 2018 Roku.
2. Sosman J: postępy w immunoterapii raka. 2018 Lurie Cancer Center multidyscyplinarne Sympozjum głowy i szyi. Zaprezentowany 11 Listopada 2018 Roku.
3. Sosman J: Postępowanie w przypadku działań niepożądanych za pomocą immunoterapii. 2018 Lurie Cancer Center multidyscyplinarne Sympozjum głowy i szyi. Zaprezentowany 11 Listopada 2018 Roku.
4. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al: KEYNOTE-048: Badanie III fazy z zastosowaniem pembrolizumabu pierwszego rzutu w przypadku nawracającego / przerzutowego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi. Kongres ESMO 2018. LBA8_PR Zaprezentowany 22 Października 2018 Roku.
