Tło
przez większość trzech dekad po pierwszym opisie w 1960 r., Kingella kingae była uważana za rzadką przyczynę choroby ludzkiej, która była rzadko izolowana od pacjentów z zakażeniami szkieletu i zapaleniem wsierdzia. Jednak od początku lat 90. ulepszenia w technikach hodowli i metodach wykrywania molekularnego, wraz z rosnącą znajomością klinicznych laboratoriów mikrobiologicznych z ich identyfikacją, wykazały, że jest ona znacznie ważniejsza niż wcześniej sądzono, szczególnie u niemowląt i małych dzieci . Jest on obecnie uznawany za częstą przyczynę bakteriemii i zakażeń kostno-stawowych u dzieci w wieku poniżej czterech lat i był związany z niektórymi przypadkami szybko postępującego, powikłanego zapalenia wsierdzia oraz, choć rzadko, przypadkami zapalenia płuc, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, zakażeń ocznych, zapalenia osierdzia i zapalenia otrzewnej . Istnieją również doniesienia o ogniskach zakażeń K. kingae w placówkach opieki dziennej .
jednak mimo to społeczność pediatryczna nadal w dużej mierze nie wie o istnieniu tego organizmu. Celem niniejszego przeglądu jest zatem podsumowanie aktualnej wiedzy na temat epidemiologii, transmisji, prezentacji klinicznej, diagnostyki i leczenia zakażeń K. kingae u dzieci. PubMed był używany do wyszukiwania wszystkich badań opublikowanych w ciągu ostatnich 15 lat za pomocą słów kluczowych: „Kingella kingae” i „dzieci” lub „pediatric”. Znaleziono ponad 200 artykułów, ale tylko te opublikowane w języku angielskim lub zawierające dane oparte na dowodach zostały uwzględnione w ocenie.
dyskusja
patogen i jego identyfikacja
K. kingae jest fakultatywnym beztlenowym, β-hemolitycznym, Gram-ujemnym organizmem, który jest trudny do zidentyfikowania w rutynowych stałych kulturach krwi lub płynów ustrojowych, takich jak płyn maziowy lub wysięki kostne, ponieważ jest izolowany w mniej niż 10% naprawdę pozytywnych przypadków. Jednak znacznie więcej przypadków odnotowano, gdy wysięki są zaszczepione do tlenowych fiolek do hodowli krwi, szczególnie gdy dodatnie próbki są sub-hodowane na płytce agaru z tryptykazą agaru sojowego z 5% hemoglobiną krwi owczej lub agarem czekoladowym. Ta potrzeba specyficznych technik hodowli wyjaśnia, dlaczego etiologia wielu inwazyjnych chorób wywołanych przez K. kingae (zwłaszcza septycznego zapalenia stawów i zapalenia kości i szpiku u małych dzieci) nie została początkowo zidentyfikowana, co prowadzi do definicji „zakażeń kostnych nieznanego pochodzenia ujemnych w hodowli” .
jeszcze trudniej jest zidentyfikować K. kingae w hodowanych próbkach gardłowych ze względu na stosunkowo powolny wzrost i wysoką gęstość flory bakteryjnej, chociaż można to przezwyciężyć za pomocą selektywnego podłoża składającego się z agaru krwi z dodatkiem wankomycyny, aby zahamować wzrost konkurencyjnej flory .
najlepszym sposobem wykrywania K. kingae są niedawno opracowane testy amplifikacji kwasów nukleinowych, ponieważ są one nie tylko znacznie bardziej czułe niż kultura, ale także skracają czas potrzebny na identyfikację bakterii z 3-4 dni do kilku godzin. Umożliwiają one również wykorzystanie wydzieliny gardłowej do diagnozowania inwazyjnych infekcji inwazyjnych K. kingae, opisanych przez Ceroni i wsp. who zastosowała reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) do określenia etiologii zakażenia kostno-stawowego K. kingae z wymazów z gardła . Okazało się, że metoda była w 100% wrażliwa i w 90,5% swoista, co sprawiło, że negatywny wymaz był wystarczający do wykluczenia zakażenia K. kingae i zachęcenia do bardziej inwazyjnych środków diagnostycznych. Jednak K. wykrywanie kingae w jamie ustnej gardła dziecka z zakażeniem kostno-stawowym nie jest niepodważalnym dowodem etiologii choroby, ponieważ wskaźnik przenoszenia organizmu wśród pacjentów pediatrycznych wynosi około 10-12 % .
ponadto, molekularne typowanie izolatów ujawniło heterogeniczność genomu u gatunków K. kingae i umożliwiło zbadanie możliwego związku między cechami genetycznymi różnych szczepów i ich skłonnością do wywoływania chorób inwazyjnych, a także związków między opornością na antybiotyki a rozkładem genotypu. Jedną z najczęściej stosowanych technik molekularnych jest amplifikacja i sekwencjonowanie polimorfizmów genu rtxA, który bierze udział w produkcji białka należącego do rodziny toksyn RTX, które było związane z zjadliwością K. kingae, o ile zakłócenie locus RTX prowadzi do utraty cytotoksyczności dla linii komórkowych nabłonka oddechowego, błony maziowej i makrofagów . Ponadto, gdy Chang et al. zarażone szczury K. kingae szczep PYKK081 i jego izogeniczny szczep z niedoborem rtxA kknb100, odkryli, że PYKK081 powoduje śmiertelną chorobę charakteryzującą się szybką utratą masy ciała, bakteriemią, tworzeniem martwiczych zmian w jamie brzusznej i znamienną histopatologią grasicy, śledziony i szpiku kostnego, podczas gdy KKNB100 był mniej toksyczny i nie powodował utraty wagi, bakteriemii ani zmian histopatologicznych. Ponadto u zwierząt, którym wstrzyknięto KKNB100, stwierdzono znamiennie wysoką liczbę krążących krwinek białych (WBC), podczas gdy liczba szczurów, którym wstrzyknięto PYKK081, była podobna do liczby odnotowanej w niezakażonych grupach kontrolnych .
zastosowanie elektroforezy impulsowej (PFGE) pozwoliło ustalić, że liczba K. klony kingae, które stosunkowo często są izolowanymi bezobjawowymi nosicielami (A, C, G, J, M, R, T i U) odgrywają marginalną rolę w określaniu infekcji inwazyjnych, podczas gdy klony B, H, K, N I P są znacznie częściej związane z rozwojem choroby . Sugeruje to, że szczepy bardziej inwazyjne mogą być szybciej usuwane z dróg oddechowych, a ich utrzymywanie się może wymagać innej specjalizacji biologicznej. Stwierdzono również, że każdy z zjadliwych klonów może być odpowiedzialny za dobrze zdefiniowaną chorobę, ponieważ klon K był znacząco związany z bakteriemią, klon N z infekcjami układu szkieletowego, a klon P z bakteryjnym zapaleniem wsierdzia .
początkowo wykazano, że K. Izolaty kingae były prawie zawsze podatne na większość antybiotyków rutynowo podawanych dzieciom z podejrzeniem bakteriemii lub zakażeń układu kostnego, w tym penicyliny, ampicyliny, cefalosporyny drugiej i trzeciej generacji, makrolidy, ryfampicyna, ko – trimoksazol, cyprofloksacyna, tetracyklina i chloramfenikol, podczas gdy oksacylina, klindamycyna i daptomycyna nie były zbyt skuteczne, a antybiotyki trimetoprim i glikopeptydowe nie wykazywały żadnej aktywności . Jednak opór K. kingae na antybiotyki β-laktamowe ostatnio wielokrotnie zgłaszano, chociaż wskaźniki różnią się znacznie w zależności od kraju: Basmaci et al. przebadano 778 izolatów z Islandii, USA, Francji, Izraela, Hiszpanii i Kanady pod kątem produkcji β-laktamazy i stwierdzono, że Izolaty francuskie, hiszpańskie i kanadyjskie były ujemne, podczas gdy 28,6% izolatów islandzkich, 25,0% amerykańskich i 11% izraelskich było dodatnich . Dystrybucja antybiotykooporności β-laktamowej wśród organizmów inwazyjnych i przenoszonych nie została jeszcze dokładnie określona, ale Yagupsky i wsp. stwierdzono produkcję enzymu U 1,1 % organizmów inwazyjnych i 15,4 % przenoszonych organizmów wykrytych w próbce 619 izolatów K. kingae z Izraela . Wydaje się, że to odkrycie zostało potwierdzone w badaniach PFGE dotyczących genotypowej klonalności szczepów, ponieważ produkcja β-laktamazy była ograniczona tylko do czterech z 73 zidentyfikowanych klonów (33 w inwazyjnych i 56 w izolatach transportujących), a te cztery były powszechne wśród szczepów przenoszonych, ale rzadkie wśród szczepów inwazyjnych . Jednak Basmaci et al. okazało się, że wszystkie ich amerykańskie i Islandzkie Izolaty β-laktamazy-dodatnie należały do głównego międzynarodowego inwazyjnego klonu PFGE K/MLST ST-6 i różniły się od czterech genetycznie niezwiązanych Izraelskich klonów wytwarzających β-laktamazę . Obecność enzymu w izolatach należących do największego na świecie inwazyjnego klonu K. kingae podkreśla możliwe rozprzestrzenianie się oporności na β-laktam i podkreśla znaczenie rutynowego testowania wszystkich izolatów klinicznych K. kingae dla produkcji β-laktamazy.
Przenoszenie i przenoszenie
bezobjawowa kolonizacja górnych dróg oddechowych przez K. kingae jest niezwykle powszechna u dzieci, które nabywają czynnik zakaźny po sześciu miesiącach życia; następnie częstość kolonizacji zmniejsza się do 10-12% do końca drugiego roku, a następnie stopniowo zmniejsza się do bardzo niskiego poziomu u starszych dzieci i dorosłych (Tabela 1). Sugeruje to, że zanik odporności przenoszonej pionowo i większa socjalizacja dzieci w wieku powyżej sześciu miesięcy zwiększają ryzyko kolonizacji, podczas gdy postępujące dojrzewanie immunologiczne i/lub akumulacyjna znajomość antygenów K. kingae w wyniku kolonizacji śluzówki prowadzą do uzyskania wystarczającej odporności, aby wyeliminować organizm z gardła u osób starszych. Wydaje się to potwierdzać wynikami badań mających na celu ocenę dynamiki K. poziom przeciwciał kingae w dzieciństwie, który wykazał, że średni poziom IgG jest wysoki w wieku dwóch miesięcy, stopniowo zmniejsza się do wieku 6-7 miesięcy (czas najmniejszych stężeń), pozostaje niski do wieku 18 miesięcy, a następnie wzrasta .
przewóz może być ciągły przez tygodnie lub miesiące lub przerywany, jak wykazały wyniki 11-miesięcznego badania podłużnego dzieci w wieku 19-48 miesięcy uczęszczających do centrum opieki dziennej w Izraelu : około 73 % nosiło organizm co najmniej raz i pół przez co najmniej dwa miesiące w okresie obserwacji. Co więcej, kolonizacja była największa późną zimą i wiosną, a charakterystycznie dotyczyła jamy nosowo-gardłowej, ponieważ K. kingae rzadko spotykano w nosowo-gardłowej .
dzieci skolonizowane są główną przyczyną rozprzestrzeniania się patogenu. Sugeruje to fakt, że wskaźniki kolonizacji są znacznie wyższe u dzieci uczęszczających do żłobków niż w populacji ogólnej w tym samym wieku, i zostało potwierdzone porównawczą analizą genetyczną hodowanych K. kingae wyizolowanych ze skolonizowanych dzieci oraz ich rodzeństwa i towarzyszy zabaw, która wyraźnie ujawniła nie do odróżnienia profile genotypu szczepów zidentyfikowanych w obu grupach . Co więcej, choć u zdecydowanej większości dzieci jest to bezobjawowe, kolonizacja jest warunkiem wstępnym rozwoju choroby, a genotypowo identyczne Izolaty zostały odzyskane z gardła i krwiobiegu pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami K. kingae . Na podstawie tych ustaleń nie jest zaskakujące, że wiele ognisk choroby K. kingae było związanych z ośrodkami opieki dziennej : we wszystkich tych przypadkach niezwykle wysoki K. wskaźniki kolonizacji kingae stwierdzono wśród uczestników bezobjawowych, a wszystkie Izolaty gardła wykryte w salach lekcyjnych były genetycznie identyczne z tymi zidentyfikowanymi u pacjentów .
objawy kliniczne
patogeneza inwazyjnego zakażenia K. kingae nie została jeszcze określona, ale niektóre dane wydają się wskazywać, że jego przenikanie sprzyja współistniejącej infekcji wirusowej zdolnej do uszkodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Zapalenie jamy ustnej i objawy zakażenia układu oddechowego są częste u pacjentów z chorobą K. ingaek . Patogen został wyizolowany z krwi czterech z 29 pacjentów z pierwotnym opryszczkowym zapaleniem dziąseł i zasugerowano, że po penetracji może przejść do dolnych dróg oddechowych lub zaatakować krwiobieg, a następnie dotrzeć do układu szkieletowego, serca lub innych części ciała .
inwazyjna zakaźna choroba K. kingae na ogół rozwija się u młodszych i zdrowych dzieci, a jej rozkład wiekowy jest podobny do rozkładu wieku. Prawie 90% zgłoszonych przypadków wystąpiło u dzieci w wieku <5 lat, a 60% u dzieci w wieku <2 lat . Podobnie jak w przypadku inwazyjnych zakażeń Streptococcus pneumoniae i Neisseria meningitidis , inwazyjne zakażenia K. kingae występują częściej u mężczyzn .
w większości przypadków bakteriemię K. kingae wykrywa się jednocześnie z zakażeniami układu kostnego, układu sercowo-naczyniowego, oddechowego lub ośrodkowego układu nerwowego; jednak w wielu przypadkach rozpoznano utajoną bakteriemię, z których niektóre charakteryzowały się wysypką plamkowo-grudkową podobną do tej obserwowanej u pacjentów z rozsianą chorobą meningokokową . Fakt, że K. kingae jest identyfikowane we krwi bardzo niewielu pacjentów z inwazyjną infekcją, nawet gdy stosowane są czułe i specyficzne metody molekularne sugerują, że czas trwania bakteriemii jest zwykle krótki .
najczęstszym objawem klinicznym inwazyjnego zakażenia K. kingae są zakażenia kostno-stawowe, A K. kingae jest najczęstszą przyczyną takich zakażeń u dzieci w wieku od sześciu miesięcy do czterech lat: jedno z ostatnich badań molekularnych przeprowadzonych przez Ceroni i wsp. stwierdzono, że 82% aspiracji stawów lub kości u dzieci w wieku <4 lat z zakażeniem kostno-stawowym było dodatnie . W przeciwieństwie do zakażeń stawów lub kości wywołanych przez inne patogeny bakteryjne (głównie Staphylococcus aureus), które zwykle mają ciężki obraz kliniczny, zakażenia kostno-stawowe K. kingae charakteryzują się na ogół łagodnymi do umiarkowanych objawami klinicznymi i radiologicznymi oraz ograniczoną biologiczną odpowiedzią zapalną . Ceroni i in. zaobserwowano, że mniej niż 15% ich dzieci miało gorączkę, 39% miało normalny poziom białka C-reaktywnego (CRP), a tylko 9% miało wysoką liczbę WBC ; Dubnoz-Raz i wsp. stwierdzono gorączkę u 25% pacjentów, liczbę WBC >15 000/mm3 tylko u około 50%, a poziomy CRP w normie u 22%. Wyniki te doprowadziły do opracowania algorytmu wiarygodnego przewidywania etiologii choroby kostno-stawowej K. kingae u młodszych dzieci, który obejmuje temperaturę ciała <38 °C, poziomy CRP <55 mg/L, liczbę WBC <14 000/mm3 i pasma <150/mm3 . Jednak możliwość przewidywania zakażeń kostno-stawowych K. kingae na podstawie łagodnych objawów klinicznych i reakcji ostrej fazy jest kwestionowana i nadal kontrowersyjna.
septyczne zapalenie stawów diagnozuje się głównie w dużych stawach obciążonych, z liczbą WBC płynu maziowego <50 000 / mm3 u około 25% pacjentów, co podkreśla ich słabą odpowiedź zapalną . Jednak ograniczone dowody kliniczne septycznego zapalenia stawów spowodowane przez K. kingae mogą uniemożliwić szybką diagnozę w niektórych przypadkach, co prowadzi do zwiększonego ryzyka większej zachorowalności z powodu opóźnionego leczenia. K. kingae septyczne zapalenie stawów biodra jest dobrym przykładem, ponieważ może być niemożliwe odróżnienie go od przejściowego zapalenia błony maziowej na czysto klinicznych podstawach. W celu poprawy identyfikacji septycznego zapalenia stawów biodra, Kocher et al. opracowano specyficzny algorytm oparty na zmiennych klinicznych (temperatura ciała po przyjęciu i odmowa poniesienia wagi ) i danych laboratoryjnych (liczba WBC i szybkość sedymentacji erytrocytów), który pozwala na prawdopodobne wykluczenie septycznego zapalenia stawów, gdy liczba WBC i ESR mieszczą się w normalnym zakresie, istnieje niewielka lub Żadna gorączka i nie ma udowodnionych problemów z obciążeniem . Mimo że algorytm może być ważny w przypadku septycznego zapalenia stawów wywołanego przez inne bakterie, nie może być stosowany w przypadku K. choroba kingae, w której wszystkie lub niektóre zmienne pokrywają się z tymi znajdującymi się w przejściowym zapaleniu błony maziowej i różnice między laboratoriami mogą wpływać na wyniki . Zapalenie kości i szpiku dotyczy głównie kości długich, ale często dotyka również kości, które zwykle nie są zakażone przez inne organizmy, takie jak kości piętowe, kość skokowa, mostek i obojczyk .
Spondylodiscitis jest kolejnym dość częstym objawem klinicznym zakażenia K. kingae . Podobnie jak zapalenie szpiku i septyczne zapalenie stawów, spondylodiscitis spowodowane K. kingae diagnozuje się głównie u dzieci w wieku od sześciu miesięcy do czterech lat . Przestrzenie międzykręgowe lędźwiowe są najczęściej dotknięte łagodnymi lub umiarkowanymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi.
zapalenie wsierdzia jest najcięższym objawem zakażenia K. kingae. Zwykle występuje u dzieci, które są nieco starsze niż osoby cierpiące na infekcje kostno-stawowe i, w przeciwieństwie do zapalenia szpiku i septycznego zapalenia stawów, towarzyszy wysoka gorączka i znaczny wzrost poziomu reagentów ostrej fazy . W lipcu 2014 r.w literaturze opisano łącznie 42 pacjentów z zapaleniem wsierdzia K. kingae , z których co najmniej 20% było w wieku >4 lata. W momencie prezentacji, u większości pacjentów temperatura ciała wynosiła >39 °C, a średnie wartości ESR i CRP wynosiły odpowiednio 60, 4 mm/h i 12, 5 mg/dL. Choroba zastawek była stosunkowo częsta, szczególnie u starszych dzieci, chociaż wcześniej tylko u mniejszości zdiagnozowano wrodzoną chorobę serca. Jednak najpoważniejszym problemem związanym z zapaleniem wsierdzia K. kingae jest pojawienie się powikłań zatorowych, które mogą prowadzić do poważnych konsekwencji neurologicznych, które wystąpiły w 13 z 42 opisanych przypadków: najczęstsze są udar mózgu (77 %) i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (46 %), które doprowadziły do śmierci czterech pacjentów (10 %) . Inne powikłania zapalenia wsierdzia K. kingae obejmują niewydolność zastawek, wstrząs kardiogenny, zawał płuc i ropnie przystawkowe .
inne zakażenia, takie jak zakażenia dolnych dróg oddechowych, ośrodkowego układu nerwowego i oka, występują rzadko . W szczególności wydaje się, że zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych różni się od częstszych zakażeń K. kingae, ponieważ zamiast diagnozować je u młodszych dzieci, występuje głównie u młodzieży .
Tabela 2 zawiera podsumowanie głównych prezentacji klinicznych.
rokowanie i leczenie
większość zakażeń K. kingae jest podatna na większość doustnych i pozajelitowych antybiotyków zwykle przepisywanych młodym dzieciom z gorączką i chociaż niektóre inwazyjne szczepy wytwarzające β-laktamazę są oporne na antybiotyki β-laktamowe i wymagają odpowiedniego monitorowania, wydaje się, że nie warunkują one ostatecznego rokowania chorób inwazyjnych K. kingae. W związku z tym, chociaż nie opublikowano żadnego kontrolowanego badania porównawczego i nie jest możliwe ustalenie najlepszego podejścia do antybiotyków, większość inwazyjnych chorób wywołanych przez K. kingae ma łagodny przebieg kliniczny, gdy jest odpowiednio diagnozowana. Jednak opóźnienia diagnostyczne i przyjęcie do szpitala są bardzo powszechne. Zakażenia układu kostnego na ogół ustępują bez następstw, pod warunkiem że są natychmiast i odpowiednio leczone, w tym zapalenie stawów kręgosłupa, chociaż może pozostać trwałe zwężenie przestrzeni międzykręgowej . Jedynym wyjątkiem jest zapalenie wsierdzia, głównie ze względu na powikłania zatorowe, z których najczęstszym jest zawał mózgu . W związku z tym, gdy podejrzewa się lub stwierdza się zapalenie wsierdzia K. kingae, władze zdrowotne zalecają niezwłoczne zastosowanie odpowiednich metod laboratoryjnych w celu jak najszybszego uzyskania informacji na temat wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe . Zgodnie z prezentacją kliniczną, terapia pierwszego rzutu zwykle stosowana w zapaleniu szpiku, septycznym zapaleniu stawów lub zapaleniu wsierdzia może być zalecana, a następnie, jeśli K. etiologia kingae zostanie potwierdzona, terapia przeciwdrobnoustrojowa może być zoptymalizowana zgodnie z wynikami testu wrażliwości przeciwdrobnoustrojowej, jeśli jest dostępna lub przy użyciu cefalosporyny drugiej lub trzeciej generacji.
wciąż nierozwiązanym problemem jest sposób zarządzania ogniskami zakażenia K. kingae, ale zasugerowano, że można podawać profilaktyczne leki przeciwbakteryjne, aby zapobiec dalszym przypadkom choroby. Jak stwierdzono, ryfampicyna, która jest szczególnie aktywna przeciwko K. kingae, jest wydzielany w ślinie i osiąga wysokie stężenia w błonie śluzowej górnych dróg oddechowych i jest skuteczny w zwalczaniu innych inwazyjnych kolonizatorów gardła, takich jak Haemophilus influenzae typu b i Neisseria meningitidis, sugerowano, że powinien być podawany w dawce 10 mg/kg dwa razy na dobę przez dwa dni, w monoterapii lub w skojarzeniu z amoksycyliną 80 mg / kg / dobę przez dwa lub cztery dni . Systematyczne stosowanie profilaktyki ryfampicyny pozostaje jednak przedmiotem dyskusji, ponieważ wyniki nie zawsze były zadowalające jako eliminacja K. kingae uzyskano tylko u niektórych leczonych dzieci lub kilka tygodni później zaobserwowano nową kolonizację przez ten sam szczep. Nie było to spowodowane opornością bakterii, ale pojawiło się przynajmniej częściowo z powodu złej zgodności. Ponadto stosowanie profilaktyki antybiotykowej jest poparte faktem, że w dotkniętych nią placówkach opieki dziennej nie rozpoznano dalszych przypadków inwazyjnej choroby K. kingae, nawet jeśli kilkoro dzieci nadal jest kolonizowanych przez inwazyjny szczep K. kingae . Niemniej jednak, wykrywając ognisko K. zakażenie kingae jest nadal trudne, głównie ze względu na niską częstość występowania K. kingae. Zasugerowano , że algorytm do badania i zarządzania klastrami inwazyjnych zakażeń K. kingae w ośrodkach opieki dziennej byłby przydatny, ale wiele kontrowersyjnych obszarów interwencji i włączenie analiz genetycznych w celu kierowania zarządzaniem sprawia, że jego stosowanie jest szczególnie trudne w obszarach geograficznych, w których nie są dostępne odpowiednie urządzenia laboratoryjne.
