charakterystyka wyjściowa
do badania włączono trzynastu pacjentów. Zestawienie pacjentów przedstawiono w tabeli 1. Dodatkowe informacje dotyczące charakterystyki klinicznej pacjentów znajdują się w dodatkowym pliku 1: Tabela S1. Spośród tych 13 pacjentów, u sześciu zdiagnozowano KLA. Średni wiek w momencie rozpoznania KLA wynosił 52 lata.8 miesięcy(zakres od 13,0 do 108,0 miesięcy). Było czterech mężczyzn i dwie kobiety. U dwóch pacjentów początkowo wystąpił nieproduktywny kaszel i zmęczenie. U tych pacjentów stwierdzono rozproszone zmętnienie płuc w badaniu radiograficznym klatki piersiowej i podejrzewano zakażenie płuc. Podano wiele cykli antybiotykoterapii, ale ich stan nie poprawił się po leczeniu. Kolejnych dwóch pacjentów zostało po raz pierwszy przyjętych do lokalnych szpitali z powodu nasilenia objawów niewydolności oddechowej. U pozostałych dwóch pacjentów nie wystąpiły objawy przedmiotowe lub podmiotowe ze strony układu oddechowego; jeden z nich miał wzdęcia i wymioty, a drugi z postępującymi siniakami skórnymi i masą podskórną.
KHE zgłoszono u 7 pacjentów, w tym u 5 mężczyzn i 2 Kobiet. Mediana wieku w momencie wystąpienia objawów przedmiotowych i (lub) przedmiotowych wynosiła 4, 1 miesiąca (zakres od 0, 0 do 10, 0 miesiąca). Mediana wieku w momencie rozpoznania KHE wynosiła 6,5 miesiąca (zakres od 0,3 do 14,0 miesiąca). U czterech pacjentów początkowo występowały nieprawidłowości skórne, od grudki rumieniowej, płytki nazębnej lub guzka do twardej purpurowej masy. U tych czterech pacjentów objawy skórne poprzedzały rozpoznanie guza u 2 pacjentów. Kolejnych trzech pacjentów nie miało udziału skóry. U tych pacjentów, którzy nie byli leczeni skórą, pojawiły się objawy ze strony układu oddechowego (2/3) i zwiększona apatia ze zmniejszonym apetytem (1/3).
parametry hematologiczne
rutynowe parametry krwi i czynność krzepnięcia były regularnie monitorowane u wszystkich pacjentów. U pięciu pacjentów z KLA potwierdzono małopłytkowość, ze średnim najniższym poziomem płytek 41 × 109/L (zakres od 3 do 75 × 109/L) w okresie diagnostycznym; u trzech pacjentów nie stwierdzono małopłytkowości w początkowej ocenie, ale małopłytkowość rozwinęła się później (Tabela 2); u dwóch pacjentów wystąpiła ciężka małopłytkowość w początkowej ocenie. Wszyscy pacjenci z KHE podtrzymany KMP. Średnia najniższa liczba płytek krwi wynosiła 13 × 109/l (zakres od 4 do 26 × 109 / L).
nabytą ciężką hipofibrynogenemię (poziom migotania poniżej 1,0 g/L) obserwowano u czterech pacjentów z KLA i sześciu pacjentów z KHE. Dwóch pacjentów z KLA i trzech pacjentów z KHE miało ciężką niedokrwistość (stężenie hemoglobiny poniżej 80 g / L). Wszyscy pacjenci z KHE wykazywali zwiększone poziomy D-dimeru. Zwiększone PT i APTT występowały często u pacjentów z KHE.
cechy obrazowania
CTs i (lub) rezonans magnetyczny były dostępne dla wszystkich pacjentów. Wszyscy pacjenci z KLA mieli zajęcie śródpiersia. Pięciu pacjentów z KLA miało rozlane zmiany w płucach. W tomografii klatki piersiowej typowym obrazowym stwierdzeniem KLA było naciekowe pogrubienie tkanek miękkich (Fig. 1a). MRI wykazał rozległe obustronne zmętnienia podłoża i szkła, pogrubienie przegrody międzykomorowej i wiązki wewnątrznaczyniowe oskrzeli (rys. 1B). Umiarkowany do ciężkiego wysięk osierdziowy (rys. 1B), wysięk opłucnowy (rys. 2A) i pogrubienie opłucnej (rys. 2c) były powszechne. U dwóch pacjentów stwierdzono liczne zmiany naczyniowe śledziony (Fig. 1c), w tym ze zmianami obejmującymi jednocześnie krezkę, trzustkę i wątrobę. Często obserwowano inwazję lub zniszczenie kości (4/6), zniszczenie kręgów (3/6) i inwazję wielu żeber (2/6) lub miednicy (1/6) (Fig. 2b). Jeden pacjent (1/6) miał zmiany obejmujące kość biodrową, kulszową i udową.
wyniki badań radiologicznych i cechy patologiczne w KLA (pacjent #3). niezakłócony tomograf klatki piersiowej wykazuje pogrubienie przegrody międzyzębowej. Axial T2-ważony MRI klatki piersiowej pokazuje wysięk osierdziowy i wysoki sygnał nieprawidłowości w śródpiersia, który rozciąga się wzdłuż wiązek oskrzeli (b). Axial T2-ważony MRI brzucha pokazuje wiele zmian śledziony o wysokim sygnale (c). Makroskopowy widok śledziony wyciętej od pacjenta (d). Na powierzchni śledziony obserwuje się liczne, małe, czerwonawo-niebieskie guzki. Barwienie hematoksyliną-eozyną pokazuje rozszerzone kanały limfatyczne i rozproszone małe nieregularne skupiska komórkowe w miąższu śledziony. Klastry składają się z komórek wrzecionopodobnych bez wyraźnych lumenów e. komórki wrzecionopodobne są immunopozytywne dla CD31 (F) I D2-40 g. 6 miesięcy po splenektomii, MRI wykazało znaczącą inwolucję zmiany H
odpowiedź na leczenie u pacjenta z KLA (pacjent #1). a na wstępnym przedstawieniu niewydolności oddechowej, koronalna wzmocniona tomografia komputerowa ujawniła masywny wysięk opłucnowy prawie całkowicie wypełniający lewą hemitorax z całkowitym wycięciem lewego płuca i przesunięciem śródpiersia w prawo. Zmiany dotyczyły kręgów T8-T12 i żeber wielokrotnych (b). Poziome T2-ważone MRI ujawnił pogrubienie opłucnej i wysięku, niejednorodnie zwiększone natężenie sygnału T2 wzdłuż prawego drzewa tchawiczo dooskrzelowego i naciekowe, hiperintensywne, tylne śródpiersia tkanek miękkich (c). Pacjent był leczony winkrystyną przez 12 miesięcy. Jednak odpowiedź była nieoptymalna. Zmiana stała się stopniowo statyczna w rozmiarze (d). Następnie rozpoczęto leczenie syrolimusem i prednizolonem. Po 8 tygodniach leczenia skojarzonego syrolimusem i prednizolonem, a następnie po 10 miesiącach monoterapii syrolimusem, zmiany chorobowe stały się bardziej widoczne (e)
Na niezaawansowanych skanach CT klasyczny wygląd KHE z udziałem skóry był jednorodną masą (Fig. 3). Masa wykazywała asymilację z sąsiednim mięśniem i rozciągała się na tkanki podskórne, kości, mięśnie i śródpiersie, ze źle zdefiniowanymi marginesami. W badaniu MRI zmiany KHE zwykle pojawiały się jako heterogeniczne masy hiperintensywne. Często występował łagodny do umiarkowanego wysięk osierdziowy. Innymi częstymi objawami obrazowymi były rozedma płuc, zapalenie płuc i łagodny do ciężkiego wysięk opłucnowy. Wszyscy poza jednym pacjentem mieli samotną zmianę. U pacjenta nr 8, wzmocniona tomografia komputerowa wykazała wiele mieszanych zmian sklerotycznych w lewym korzeniu szyi, lewej tylnej ścianie klatki piersiowej i śródpiersia górnego, uciskając lewy oskrzel pierwotny. Zmiany dyfuzyjnie naciekały kręgów T1 i T6 oraz równoległych żeber (Fig. 4a).
KHE z udziałem skóry. a zdjęcie przedstawia sfotografowaną i purpurową masę w przedniej części szyi, klatki piersiowej i ściany brzucha (pacjent #13). Wybroczyny były widoczne w przypadku teleangiektazji. b niezakłócony tomografia komputerowa wykazała rozległą masę tkanek miękkich ze źle zdefiniowanymi marginesami w obrębie mięśni przednich klatki piersiowej
wyniki badań radiologicznych, cechy patologiczne i odpowiedź na leczenie u pacjenta z KHE (pacjent #8). ulepszona tomografia komputerowa pokazuje zwiększoną masę tkanek miękkich rozciągającą się od tylnej muskulatury klatki piersiowej do kręgów. Barwienie hematoksyliną-eozyną wykazuje nieprawidłową proliferację komórek wrzecionowatych i dobrze uformowanych naczyń włosowatych. Sporadyczne szczelinowe lub okrągłe lumeny, które składały się z ściśle upakowanych komórek wrzeciona, można było zobaczyć (b). Komórki wrzecionowate wykazywały dodatnie wyniki dla CD31 (C), CD34 (d) i D2–40 (e). Pacjent otrzymywał syrolimus w skojarzeniu z krótkotrwałym podawaniem prednizolonu, a następnie 22,0-miesięczną monoterapię syrolimusem. Prednizolon został pomyślnie zwężony i przerwany odpowiednio po 4 i 8 tygodniach. Badanie MRI wykazało wyraźny skurcz guza po 6 (f), 12 (g) i 24 (h) miesiącach od rozpoczęcia leczenia syrolimusem
zmiany patologiczne
wszyscy pacjenci z KLA przeszli biopsję iniekcyjną podczas badania diagnostycznego (rys. 1d). Histologiczne cechy KLA były rozproszone i słabo marginowane skupiska lub arkusze wrzecionowatych limfatycznych komórek śródbłonka, które towarzyszyły zniekształconym kanałom limfatycznym (Fig. 1e). Limfatyczne pochodzenie zmian zostało potwierdzone przez immunostaining limfatycznych komórek śródbłonka dla CD31 (Fig. 1f) i D2 – 40 (rys. 1g). Wyniki badań histologicznych były zgodne z rozpoznaniem KLA.
próbki pobrano w fazie aktywnej KMP u pięciu pacjentów z KHE. Histologicznym znakiem rozpoznawczym KHE były naciekowe, zdefiniowane, zaokrąglone i zbiegające guzki, które składały się z wrzecionowatych komórek śródbłonka (Fig. 4B). Te wrzecionowate komórki śródbłonka wyrównane do postaci kanałów limfatycznych i szczelinopodobnej Luminy naczyniowej zawierającej wynaczynienie erytrocytów złogami hemosyderyny. Badania immunohistochemiczne wykazały, że komórki nowotworowe były dodatnie dla CD31 (Fig. 4C), CD34 (rys. 4d) i D2 – 40 (rys. 4e).
Postępowanie
leczenie było multimodalne u pacjentów z KLA; wszyscy pacjenci otrzymywali co najmniej jeden sposób leczenia, w tym kortykosteroidy, winkrystynę, syldenafil i syrolimus. Żadne pojedyncze lub skojarzone leczenie nie dawało konsekwentnie powtarzalnych odpowiedzi, zdefiniowanych jako poprawa objawów, zmniejszenie rozmiaru zmiany i/lub przywrócenie parametrów hematologicznych. Wszyscy pacjenci otrzymywali dodatkowe leczenie proceduralne, w tym torakotomię, torakoskopię, rurki klatki piersiowej, perikardiocentezę i (lub) splenektomię. U trzech pacjentów nie stwierdzono poprawy objawów i (lub) ustąpienia małopłytkowości. Dwóch pacjentów wymagało częstego wlewu płytek krwi i świeżo mrożonego osocza, aby poradzić sobie z małopłytkowością i koagulopatią. Pacjent nr 3 był leczony skojarzonym leczeniem prednizolonem (2 mg/kg mc./d) i syrolimusem (0,8 mg / m2 pc. podawanym dwa razy na dobę). Jego reakcja była jednak nieoptymalna. Po wielodyscyplinarnej dyskusji na temat jego choroby i planu leczenia zalecono mu poddanie się splenektomii.
wszyscy oprócz jednego pacjenta z KHE wymagali terapii multimodalnej; monoterapia zwykle nie była wystarczająca do leczenia KMP. U 3 pacjentów podawano po kolei wiele leków. Od 2011 r. najczęściej stosowanym leczeniem był syrolimus w skojarzeniu z prednizolonem. Ten schemat leczenia był skuteczny w zapewnianiu szybkiej poprawy parametrów krwiotwórczych. Po 3-4 tygodniach leczenia skojarzonego, prednizolon zmniejszał się i odstawiał w ciągu kolejnych 3-4 tygodni, podczas gdy syrolimus był kontynuowany.
okres obserwacji
średni czas obserwacji dla całej kohorty wynosił 4, 5 roku (zakres od 1, 2 do 9, 0 lat). Do monitorowania pacjentów stosowano czynność wątroby, parametry krwi, czynność krzepnięcia oraz badania obrazowe (TK i (lub) MRI). Dwóch pacjentów z KLA (pacjenci #4 i 5) cierpiało na ciężką niewydolność oddechową i powtarzający się krwiak opłucnej. Zmarli z powodu ostrej niewydolności serca i / lub rozsianej wewnątrznaczyniowej koagulopatii. Znaczne złagodzenie objawów stwierdzono u jednego pacjenta z KLA, który przeszedł splenektomię (pacjent # 3). Stwierdzono znamienną poprawę zmętnienia śródmiąższowego płuc, pogrubienia przegrody międzykomorowej i wysięku opłucnowego (Fig. 1h). U jednego pacjenta (pacjent nr 1), mimo że winkrystyna i syrolimus poprawiły związane z tym objawy ze strony układu oddechowego, u pacjenta wystąpiło powiększenie masy guza i utrzymująca się łagodna małopłytkowość pomimo długotrwałego leczenia syrolimusem (ryc. 2c-e). Jeden pacjent miał więcej dodatkowych małych zmian w wątrobie i śledzionie, chociaż był wolny od nawrotu małopłytkowości.
jeden pacjent z KHE zmarł w wyniku ciężkiej małopłytkowości i koagulopatii pomimo agresywnego leczenia, w tym wysokich dawek kortykosteroidów. U pozostałych sześciu pacjentów wystąpiła poprawa. Zmiany KHE nadal regresują po początkowej odpowiedzi, z jednoczesnym złagodzeniem objawów (Fig. 4f-h). Pięciu pacjentom udało się zmniejszyć leczenie. Podczas ostatniej obserwacji nie zaobserwowano odrastania KHE ani nieprawidłowości hematologicznych.
