KARAOKE: olej z kryla w porównaniu z placebo w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego: protokół dla randomizowanego kontrolowanego badania

projekt badania

to randomizowane badanie oleju z kryla do badania OA of the knee (KARAOKE) jest wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem nad wyższością trwającym 24 tygodnie. Badanie zostało zarejestrowane w Australian New Zealand Clinical Trials Registry przed rekrutacją, a raportowanie badań będzie oparte na oświadczeniu Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT). Naszym celem jest pobranie wygodnej próbki 260 pacjentów z klinicznym OA kolana, znacznym bólem kolana i wysiękiem-zapaleniem błony maziowej wizualizowanym na rezonansie magnetycznym. Pacjenci będą rekrutowani za pośrednictwem sieci badań klinicznych OA, w australijskich szpitalach publicznych w Melbourne, Sydney, Adelaide i Perth oraz w Instytucie Badawczym w Hobart, przy użyciu połączonej strategii, obejmującej współpracę z lekarzami ogólnymi, reumatologami i chirurgami ortopedami, a także reklamę w mediach lokalnych i społecznościowych. Pacjenci będą zachęcani do skontaktowania się z lokalną pielęgniarką badawczą za pośrednictwem poczty elektronicznej lub telefonu.

kryteria włączenia

kryteria włączenia są następujące: mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 40 lat; ze znacznym bólem kolana w większości dni (zdefiniowanym jako wynik bólu ≥ 40 mm na 100-mm VAS); i spełniającym kryteria American College of Rheumatology (ACR) dla objawowego OA kolana , ocenianego przez lekarza, oraz z każdym wysiękowym zapaleniem błony maziowej występującym w MRI (zdefiniowanym jako stopień 1 lub więcej według zmodyfikowanej oceny robaków ).

kryteria wykluczenia

kryteria wykluczenia są następujące:

1. poważny uraz kolana w ciągu ostatnich 6 miesięcy

2. stosowanie leków przeciwzakrzepowych, wysokich dawek aspiryny lub NLPZ, ponieważ olej z kryla jest przeciwwskazany u takich osób

3. niechęć do zaprzestania przyjmowania oleju z kryla i leków z oleju rybnego 30 dni przed badaniem i podczas badania (minimum wymywanie 4 tygodnie)

4. Inne formy zapalnego zapalenia stawów (zwłaszcza reumatoidalne zapalenie stawów i dna moczanowa)

5. alergia na owoce morza

6. artroskopia lub otwarta operacja w” badaniu ” kolana w ostatnich 12 miesiące

7. zastrzyki kortykosteroidów (Ostatnie 3 miesiące) lub kwasu hialuronowego (Ostatnie 6 miesięcy) w kolano indeksowe

8. kobiety w ciąży lub karmiące piersią

9. stosowanie badanych leków i/lub urządzeń w ciągu 30 dni przed randomizacją

10. obecność jakiejkolwiek poważnej choroby, która może uniemożliwić 24-tygodniową obserwację

11. niemożność udzielenia świadomej zgody

12. niezdolność do rezonansu magnetycznego (klaustrofobia, rozruszniki serca, metal w oczach, metal w kolanach, które zakłócają obraz w obszarze zainteresowania)

13. ciężkie zwężenie stawu kolanowego (joint space zwężenie (JSN)) na RTG stopnia 3 z wykorzystaniem Atlasu Osteoarthritis Research Society International (OARSI) )

randomizacja i oślepianie

uczestnicy badania zostali przydzieleni do otrzymywania oleju z kryla lub placebo w stosunku 1: 1 w oparciu o wygenerowane komputerowo liczby losowe za pomocą centralnej strony randomizacji prowadzonej przez Uniwersytet Tasmanii przy użyciu Adaptive allocation (minimisation) . Krótko mówiąc, program randomizacji zbadał liczbę uczestników, którzy byli obecnie przypisani do każdego z dwóch ramion, a następnie dostosował progi randomizacji, tak aby ramię z najmniejszą liczbą uczestników miało większą szansę na wybór. Randomizacja będzie rozwarstwiona według miejsca badania i jest dostępna za pośrednictwem specjalnej strony internetowej. Badanie będzie prowadzone przez pracowników bez bezpośredniego udziału w badaniu.

randomizowane, kontrolowane badanie będzie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, przy czym zarówno pacjenci, jak i badacze oceniają wyniki ślepej próby na podstawie przydziału leczenia. Ukrywanie alokacji i podwójne oślepianie będą zapewnione przez: 1) stosowanie identycznych kapsułek dla każdej grupy; 2) obiektywne pomiary zmian strukturalnych stawu kolanowego dokonywane przez wyszkolonych obserwatorów oślepionych do przydzielania grup; oraz 3) subiektywne środki podejmowane przez pielęgniarki badawcze oślepione do przydzielania grup.

awaryjne odblokowanie będzie dozwolone w ograniczonych sytuacjach, które mają wpływ na bezpieczeństwo badanych pacjentów. Przerwa kodowa dla pełnego harmonogramu randomizacji będzie utrzymywana przez Uniwersytet Tasmanii. Pacjenci, którzy nie są ślepi, zostaną wycofani z leczenia, ale będą kontynuowani zgodnie z planowanym harmonogramem obserwacji.

interwencja

kwalifikujące się osoby otrzymają kapsułki 2 × 1 g dziennie oleju z kryla lub placebo przez 6 miesięcy. Olej z kryla (produkt Superba Boost) zawiera 190 mg/g EPA i 100 mg/g DHA. Całkowita zawartość omega-3 wynosi 350 mg/g, całkowita zawartość omega-6 wynosi 12 mg/g, stąd stosunek omega-3 do omega-6 wynosi 29. Placebo jest mieszaniną olejów roślinnych (oliwa z oliwek tłoczona na zimno z pierwszego tłoczenia, olej kukurydziany, olej z ziaren palmowych, trójglicerydy o średniej długości łańcucha), niezawierających EPA lub DHA oraz mniej niż 5 mg/g (0,5%) innych kwasów omega-3 (głównie kwasu oleinowego (C18:1N9) i kwasu linolowego (C18:2N6)). Zarówno olej z kryla, jak i placebo są dostarczane w nierozróżnialnych, nieprzezroczystych żelkach glicerynowych. Niewielka ilość aromatu waniliowego dodana do powłoki zarówno aktywnych, jak i placebo kapsułek, aby zapewnić jednolity smak i zapach. Wszyscy pacjenci będą kontynuować zwykłą opiekę przez swoich lekarzy.

procedura badania i punkty czasowe

asystenci badawczy najpierw przeprowadzą badania przesiewowe przez telefon. Jeśli wcześniejsze kontrole kwalifikowalności do badania są korzystne, uczestnicy zostaną zarezerwowani na wizytę przesiewową twarzą w twarz w celu dalszego ustalenia kwalifikowalności i wyjaśnienia, co jest zaangażowane w badanie. Podczas wizyty przesiewowej pacjenci wypełnią kwestionariusze, wykonają zdjęcie rentgenowskie kolana i rezonans magnetyczny, dostarczą próbkę krwi i zostaną poddani ocenie klinicznej przez lekarza prowadzącego badanie, aby upewnić się, że spełnione są kryteria włączenia. Badane kolano zostanie zdefiniowane jako kolano z objawowym OA spełniające wszystkie kryteria włączenia. Jeśli oba kolana spełniają te kryteria, lekarz prowadzący badanie zdecyduje, które kolano jest badane, zazwyczaj to z najwyższym wynikiem bólu.

Tabela 1 przedstawia harmonogram ocen. Po badaniu przesiewowym odbędą się trzy wizyty studyjne (tydzień 0, 12 i 24). Ci sami asystenci badawczy, którzy są ślepi na przydział leczenia, będą mierzyć wszystkie zmienne kliniczne, administrować kwestionariuszami, monitorować zgodność i rejestrować zdarzenia niepożądane podczas tych wizyt. Dodatkowe kwestionariusze Wysyłane Będą co miesiąc. W 24.tygodniu badania przesiewowego wykonuje się badanie MRI; w 24. tygodniu badania przesiewowego wykonuje się badanie rentgenowskie kolana; w 12. i 24. tygodniu badania przesiewowego pobiera się próbki krwi, a w 24. tygodniu badania wyjściowego pobiera się próbki moczu.

uczestnicy przerwą udział w badaniu, jeśli będą musieli stosować leki, które są przeciwwskazane (oleje morskie, leki przeciwzakrzepowe, wysoka dawka aspiryny, NLPZ), przestaną przyjmować leki badane lub uczestnik lub badacze witryny zażądają przerwania.

zapewnienie jakości

aby zapewnić wysoką jakość wykonania badania zgodnie z protokołem, cały personel badania zostanie przeszkolony przez głównych badaczy i wyposażony w standardową książkę protokołów, która zawiera szczegóły standardowych procedur operacyjnych, kontaktów z próbami, wizyt, pomiarów, monitorowania i formularzy raportów przypadków. Dane są gromadzone przy użyciu tych samych formularzy w różnych witrynach, dane te są sprawdzane przez personel w Hobart i wyjaśniane są wszelkie rozbieżności.

pierwotne wyniki

mamy dwa podstawowe wyniki tego badania, oceniające poprawę objawów i postęp strukturalny. Są to zmiany w bólach kolan ocenianych przez VAS w ciągu 24 tygodni oraz zmiany w objętości wysięku-zapalenia błony maziowej ocenianej na podstawie MRI. Wszystkie wyniki i punkty czasowe oceny przedstawiono w tabeli 2.

Inne wyniki

intensywność bólu

ból kolana, ból pleców i ból dłoni będą oceniane przy użyciu 100 mm systemu VAS, pytając „w tej linii, myśląc o badaniu kolana/pleców/najbardziej bolesnej dłoni, gdzie oceniłbyś swój ból, używając ostatnich 7 dni jako ramy czasowe” w ciągu 4, 8, 12, 16 i 20 (ale nie 24) tygodni.

będziemy również oceniać ból za pomocą Western Ontario i McMasters Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), również w ciągu ostatnich 7 dni. Pięć elementów skali bólu WOMAC w formacie VAS 100 mm zostanie użytych do oceny bólu podczas chodzenia po płaskiej powierzchni, wchodzenia i schodzenia po schodach, w nocy w łóżku, siedzenia lub leżenia oraz stania w pozycji pionowej w ciągu ostatnich 7 dni. Przedmioty zostaną zsumowane, aby utworzyć całkowity wynik bólu WOMAC (zakres 0-500). Niekompletne elementy zostaną zaadresowane zgodnie z podręcznikiem użytkownika WOMAC. Jeśli brakuje tylko jednego elementu, pozostałe cztery elementy zostaną uśrednione, a następnie pomnożone przez pięć. Wynik bólu WOMAC zostanie uznany za nieważny, jeśli brakuje więcej niż jednego elementu.

czynność kolana

czynność kolana będzie oceniana za pomocą WOMAC . Siedemnaście elementów skali funkcyjnej WOMAC w formacie VAS 100 mm posłuży do oceny funkcji podczas wchodzenia po schodach, wchodzenia po schodach, wchodzenia z siedzenia, stania, pochylania się do podłogi/podnoszenia przedmiotu, chodzenia po płaskiej powierzchni, wsiadania/wysiadania z samochodu, robienia zakupów, zakładania skarpet/pończoch, wstawania z łóżka, zdejmowania skarpet/pończoch, leżenia w łóżku, wchodzenia/wychodzenia z wanny, siedzenia, wchodzenia/schodzenia z toalety, ciężkich domowych obowiązków i lekkich domowych obowiązków w ciągu ostatnich 7 dni. Elementy zostaną zsumowane, aby utworzyć całkowity wynik funkcji WOMAC (zakres 0-1700). Jeśli brakuje dwóch lub mniej elementów, pozostałe elementy zostaną uśrednione, a następnie pomnożone przez 17 . Wynik funkcji WOMAC zostanie uznany za nieważny, jeśli brakuje więcej niż dwóch elementów.

wyniki obrazowania metodą rezonansu magnetycznego

zostanie wykonany rezonans magnetyczny „badanego” kolana (badanie przesiewowe, 24.tydzień). Kolana zostaną zobrazowane w płaszczyźnie strzałkowej na jednostce rezonansu magnetycznego całego ciała 1,5 T lub 3 T za pomocą dedykowanej cewki kolanowej. Sekwencje będą obejmować trójwymiarową (3-D) sekwencję szybkiego ECHA spin T2 ważoną nasyceniem tłuszczu (objętość wysięku-zapalenie błony maziowej, wady chrząstki, BMLs); T1 ważoną nasyceniem tłuszczu 3-D gradientowo przywoływaną sekwencję akwizycji (objętość chrząstki, grubość chrząstki); i mapowanie T2 (Tabela 3).

wysięk kolanowy-zapalenie błony maziowej

wysięk-zapalenie błony maziowej definiuje się jako obecność wewnątrzstawowego sygnału równoważnego płynowi w sekwencji MRI ważonej T2 (Fig. 1). Zmodyfikowany system punktacji Całonarządowego rezonansu magnetycznego (WORMS) zostanie wykorzystany do oceny pół-ilościowego wysiękowego zapalenia błony maziowej (stopień 0 do 3) w czterech interesujących regionach (ROI; torebka nadpatelarna, część środkowa, tylne zagłębienie kości udowej, zagłębienie podpoplitowe) pod względem szacowanego maksymalnego rozdęcia jamy maziowej. Największy wynik dla dowolnego z czterech ROI zostanie wykorzystany jako maksymalny wysięk kolana. Wiarygodność intraglass oceniana jako ważona κ na 50 losowo wybranych zdjęciach wynosiła 0,63-0.75 w różnych podregionach, a międzyregionalna wiarygodność międzyregionalna wynosiła 0,65–0,79 .

objętość wysięku-zapalenia błony maziowej będzie mierzona za pomocą półautomatycznej metody segmentacji zgodnie z sygnałem równoważnika płynu stawowego na podstawie sekcji po sekcji w każdym ROI. Ostateczne renderowanie woluminów 3D zostanie wygenerowane przy użyciu komercyjnego oprogramowania do obrazowania. Zmiana objętości wysięku-zapalenia błony maziowej jest obliczana poprzez odjęcie wartości wyjściowych od wartości obserwacyjnych. Wiarygodność śródstopia wynosiła 0,97 W całym stawie (0,98 w torebce nadoczodołowej i 0,95 w części środkowej). Niezawodność międzyramienna wynosiła 0,99 w całym stawie (0,99 w torebce nadoczodołowej i 0,93 w części środkowej). Objętość wysiękowego zapalenia błony maziowej była silnie skorelowana z liczbą wysiękowego zapalenia błony maziowej (rho 1/4 0, 77, P < 0, 01 dla całości; Rho 1/4 0, 91, P < 0, 01 dla torebki nadpatelarnej; i rho 1/4 0, 77, P < 0, 01 dla części centralnej) .

odróżnianie wysięku od zapalenia błony maziowej na obrazach MR wymaga podania środka kontrastowego (gadolinu), który może powodować nefrotoksyczność. Chociaż jest to rzadkie, nie uważamy, że korzyści z takiego rozróżnienia między zapaleniem błony maziowej i wysięku uzasadnia ryzyko dla naszych uczestników badania, a zatem nie wykorzystaliśmy go.

zmiany w szpiku kostnym

zmiany w szpiku kostnym (BMLs) będą definiowane jako źle zdefiniowany obszar hiperintensywności w kości podchrzęstnej w badaniu MRI. BMLs będzie oceniany na sekwencjach strzałkowych T2 ważonych w okolicy przyśrodkowej kości piszczelowej, przyśrodkowej kości udowej, bocznej kości piszczelowej, bocznej kości udowej i rzepki przy użyciu zmodyfikowanego systemu punktacji robaków . Maksymalny rozmiar każdej zmiany będzie również mierzony za pomocą kursorów programowych zastosowanych do największego obszaru zmiany, jak opisano wcześniej . Za pomocą tej metody wykazaliśmy współczynnik korelacji wewnątrzklasowej (ICC) wynoszący 0,97. Całkowity rozmiar BML zostanie obliczony jako suma wszystkich zmian w obrębie przyśrodkowej części kości piszczelowej, przyśrodkowej kości udowej, bocznej kości piszczelowej, bocznej kości udowej i rzepki.

USG

kolana zostaną zobrazowane za pomocą urządzenia USG Esaote Mylab 70 VXG w Perth (Tabela 4), z prześwietleniem wykonanym przez jednego sonografa. Obrazy będą przechowywane do ponownego odczytu w celu określenia niezawodności wewnątrz czytnika).

zapalenie błony maziowej w torebce nad rzepką będzie definiowane jako połączenie przerostu błony maziowej i wysięku (z wykorzystaniem metod oceny wyników w definicjach reumatologii (OMERACT)) i oceniane w skali 0-3 Z stopniem 0 = Brak zapalenia błony maziowej, stopniem 1 = Minimalne rozdęcie wgłębienia przez nieprawidłowy wewnętrzny hipoechoic lub bezechoic (w stosunku do podskórnej tkanki tłuszczowej) materiał, stopniem 2 = umiarkowane rozdęcie lub powiększenie wgłębienia przez nieprawidłowy wewnętrzny hipoechoic lub bezechoic (w stosunku do podskórnej tkanki tłuszczowej) materiał z płaskim lub wklęsła granica powierzchniowa i stopień 3 = poważne rozdęcie lub powiększenie wgłębienia przez nieprawidłowy Wewnętrzny materiał hipoechowy lub bezechowy (w stosunku do podskórnej tkanki tłuszczowej) z wybrzuszeniem granicy powierzchniowej. Głębokość wysięku (mm) będzie mierzona tylko w torebce nadpatelarnej (SPP), z nieruchomego obrazu wzdłużnego linii środkowej, mierząc maksymalną głębokość wysięku w tej płaszczyźnie.

w SPP, przyśrodkowy region parapatellarny i boczny region parapatellarny, przerost błony maziowej, wysięk i sygnał Dopplera mocy (zdefiniowany za pomocą definicji OMERACT) będą oceniane jako nieobecny (0) lub obecny (1).

test ciśnienia progowego bólu

test ciśnienia progowego bólu (PPT) zostanie przeprowadzony przy użyciu algometru ciśnieniowego (Fdn200, Wagner Instruments, USA) o powierzchni sondy 1 cm2, który wywiera ciśnienie do 200 N/cm2/2000 kPa. PPT określa się za pomocą rosnącego natężenia bodźca (wolno rosnącego 50 kPa / s (~0.5 kg / cm2) nakładane obustronnie na trzy miejsca badania: dotknięty staw (kolano, oceniane nad piszczelą poniżej linii stawu przyśrodkowego), nienaruszony staw (bliższy staw promieniowo-promieniowy ipsilateralny) i nad eminencją. Uczestnik badania jest proszony o powiadomienie egzaminatora, gdy tylko odczucie stanie się bolesne, a wywierany nacisk zarejestrowany. PPT określa się na podstawie średniej progu z serii trzech intensywności bodźców, z których każda stosowana jest jako Wolno rosnąca rampa 50 kPa / s .

kryteria odpowiedzi OMERACT–OARSI

odpowiedź na olej z kryla zostanie oceniona przy użyciu zestawu kryteriów odpowiedzi OMERACT–Osteoarthritis Society International (OARSI). Uczestnicy zostaną zaklasyfikowani jako reagujący, jeśli u nich występuje duża poprawa bólu (przy użyciu skali VAS) lub funkcji (przy użyciu skali WOMAC) ≥ 50% i bezwzględna zmiana ≥ 20; lub jeśli u nich występuje dodatnia względna (≥ 20%) lub bezwzględna (≥ 10) zmiana w dwóch z trzech przypadków bólu, funkcji lub ogólnej oceny pacjenta.

siła mięśni kończyny dolnej

siła mięśni kończyny dolnej jest kluczowym korelatem bólu i zwykle zwiększa się, gdy ból zmniejsza się . Będziemy oceniać siłę kończyn dolnych w obu nogach jednocześnie, używając dynamometru (TTM Muscular Meter, Tokio, Japonia), jak wcześniej opisano . Odbywa się to w dwóch egzemplarzach i wykorzystuje się średnią z dwóch szacunków. Mięśnie mierzone w tej technice to głównie zgięcia czworogłowe i biodrowe. Wcześniej opublikowane oszacowanie powtarzalności (α Cronbacha) dla tej metody wynosi 0,91 .

miara przerywanego i stałego bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawów

przerywany i stały ból w chorobie zwyrodnieniowej stawów (Icoap) jest wielowymiarowym środkiem specyficznym dla OA zaprojektowanym w celu kompleksowej oceny bólu u osób z OA w biodrze lub kolanie. Obejmuje to intensywność, częstotliwość i wpływ bólu na nastrój, sen i jakość życia, niezależnie od wpływu bólu na funkcje fizyczne , w ciągu ostatnich 7 dni. Zawiera 11 pozycji w dwóch dziedzinach z dwoma dodatkowymi pozycjami dotyczącymi przewidywalności bólu przerywanego i wykorzystuje skale ocen z pięcioma kategoriami odpowiedzi, np., „wcale”,” łagodnie”,” umiarkowanie”,” poważnie „i” wyjątkowo”. Każdy element ICOAP jest punktowany od 0 do 4; brakujące dane są rozpatrywane zgodnie z zasadami zawartymi w Podręczniku użytkownika . Wyniki są generowane dla każdej podskali oddzielnie, sumując wyniki podskali dla każdej pozycji, a następnie normalizując każdy wynik od 0 (bez bólu) do 100 (ekstremalny ból). ICOAP jest wiarygodny (α cronbacha 0,93, ICC 0,85) i ważny .

jakość życia

jakość życia będzie oceniana za pomocą kwestionariusza oceny jakości życia (Aqol-6D), który ocenia sześć oddzielnie ocenianych wymiarów (niezależne życie, relacje, zdrowie psychiczne, radzenie sobie, ból i zmysły), każdy ze zmiennymi numerami pozycji i poziomami odpowiedzi . AQoL-6D ma dobre właściwości psychometryczne . Wyniki użytkowe będą obliczane na podstawie metod opublikowanych na stronie AQoL z przedziału 0-1, gdzie 0 oznacza najgorszy stan zdrowia, a 1 Najlepszy.

próbki krwi

próbki krwi na czczo zostaną pobrane od uczestników badania w czasie badań przesiewowych, w 12 i 24 tygodniu. Próbki będą analizowane pod kątem stężenia glukozy na czczo, lipidów (ogółem, HDL i LDL) oraz hsCRP. Krew będzie badana w stanie świeżym lub przechowywana w temperaturze − 80 °C.

Inne oceny

zdjęcia radiologiczne

antropometria

obejmują one wzrost (stadiometr) i wagę (wagi elektroniczne) oraz wskaźnik masy ciała (BMI) (waga/wzrost2) mierzony w tygodniach 0, 12 i 24.

painDETECT

ból neuropatyczny będzie oceniany za pomocą kwestionariusza painDETECT (− 1 do 38) podczas badań przesiewowych w celu dostarczenia informacji na temat poziomu nocyceptywnego i (lub) neuropatycznego wpływu na ból. Wynik painDETECT < 12 jest definiowany jako mało prawdopodobny ból neuropatyczny, a 13-18 jako możliwy ból neuropatyczny .

jednoczesne stosowanie leków

stosowanie leków przeciwbólowych będzie rejestrowane przez kwestionariusz podczas wszystkich wizyt. Uczestnicy zostaną poproszeni o utrzymanie leków tak stabilnych, jak to możliwe (w tym NLPZ) i stosowanie paracetamolu jako leku ratunkowego. Stosowanie ryb i oleju z kryla podczas badania nie jest dozwolone, a stosowanie musi zostać przerwane 2 tygodnie przed randomizacją. Uczestnicy, którzy rozpoczną terapię antykoagulacyjną, zostaną wycofani z badania. Ocenimy stosowanie przeciwbólowe na podstawie danych o lekach.

zgadywanie leczenia i przestrzeganie zasad

uczestnicy badania zostaną zapytani, jakie leczenie według nich otrzymali w 12-i 24-tygodniowych ocenach z następującymi opcjami: olej z kryla, placebo lub brak pewności.

przestrzeganie leczenia będzie również oceniane W 12 – i 24-tygodniowych ocenach za pomocą standardowych metod liczenia tabletek .

Ocena Bezpieczeństwa

działania niepożądane będą monitorowane przez cały czas trwania badania. Standardowe monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności będzie przeprowadzane poprzez regularne bezpośrednie wizyty i rozmowy telefoniczne między wizytami. Pacjenci proszeni są o spontaniczne zgłaszanie personelowi badawczemu wszelkich działań niepożądanych. Szczegóły zdarzenia niepożądanego i jego związku z interwencją badawczą zostaną zarejestrowane i zgłoszone lokalnym komitetom etycznym ds. badań ludzkich zgodnie z wymaganiami poszczególnych komitetów.

obliczenia wielkości próby

na podstawie danych z innego badania przeprowadzonego w naszym ośrodku , przy założeniu 10-mm różnicy między olejem z kryla a placebo w skali bólu VAS (zmniejszenie skali bólu Vas w grupie placebo o − 15,5 ± 25,5 mm w ciągu 12 tygodni) i przy założeniu 90% mocy i 5% prawdopodobieństwa błędu typu 1 (alfa = 0,05), będziemy potrzebować 234 uczestników. Dostosowując się do 10% straty do kontynuacji, potrzebujemy 260 uczestników (130 w każdym ramieniu). Na podstawie danych dotyczących objętości wysięku i zapalenia błony maziowej w naszym RCT witaminy D dla OA kolana stwierdzono 13,7 ml (SD = 10.7) w grupie placebo i 13,6 ml (8,1) w grupie czynnej (u pacjentów z wysiękowym zapaleniem błony maziowej w momencie włączenia do badania, tj. 60%) na początku badania . Przy 234 osobach będziemy mieli 90% mocy, aby wykryć różnicę 4,5 ml. Jest prawdopodobne, że zobaczymy co najmniej zmniejszenie tej kwoty przy leczeniu, które skutecznie celuje w stan zapalny. Nie jest pewne, jaki poziom odzwierciedla znaczenie kliniczne, ale ten poziom jest około 2,5 razy większy niż zmiana, której można się spodziewać po błędzie pomiaru. Ponadto, modelowane dane z naszej długoterminowej kohorty tasmańskiej pokazują, że zmniejszenie wielkości wysięku-zapalenia błony maziowej o 4,5 ml zmniejszy potrzebę wymiany stawów o 30% w ciągu 13 lat (DANE niepublikowane).

analiza statystyczna

podstawowymi analizami będą analizy wyników pierwotnych i wtórnych. Analizy według protokołu będą wykonywane jako analizy wtórne.

zmiany w bólach kolana, wysięku kolana-wielkości zapalenia błony maziowej i wszelkie inne wyniki, które zostały zebrane przy użyciu liniowej skali, będą analizowane przy użyciu liniowego modelu mieszanego z leczeniem, miesiącem i ich interakcjami (leczenie × miesiąc) jako zmiennymi, a także wynikiem mierzonym na początku badania i wyjściową interakcją z miesiącem. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych będzie oceniana za pomocą regresji log dwumianowej. Skorelowane dane w ośrodkach badawczych i powtarzające się środki będą rozpatrywane za pomocą Centrum Badawczego i identyfikacji pacjenta jako przypadkowych przechwyceń. Miesiąc będzie traktowany jako efekt losowy, aby umożliwić różne efekty leczenia wśród pacjentów w czasie. Wrażliwość modeli na strukturę dla efektów losowych i struktur kowariancji zostanie oceniona za pomocą testów współczynnika prawdopodobieństwa. Zmiany w miarach wyników w każdej grupie i różnice w zmianach między grupami od stanu wyjściowego do obserwacji będą obliczane przy użyciu liniowych kombinacji szacowanych współczynników. Jeśli istnieją wyjściowe zaburzenia równowagi w współzmiennych między grupami leczonymi, rozważymy dostosowanie się do nich w oparciu o to, czy uważamy tę nierównowagę za istotną klinicznie. Brakujące dane spowodowane utratą do obserwacji i braku odpowiedzi zostaną rozwiązane przez dodanie zmiennych, które mają pełne dane w punkcie odniesienia i mogą wyjaśnić brakujące modele regresji.

wtórna analiza brakujących danych zostanie przeprowadzona u osób z pełnym przestrzeganiem leków (np. > 80% kapsułek) i z zastosowaniem imputacji. Zmienne bazowe z kompletnymi danymi zostaną wykorzystane do przypisania danych przy założeniu braku losowego.

zostaną przeprowadzone analizy podgrup w celu zbadania, które podgrupy mogą lepiej reagować na leczenie. Będą one obejmować wielkość wysięku, radiograficzne OA kolana, Ko-patologia obecna na MRI, charakterystyka bólu, poziomy markerów zapalnych i środki lipidowe w surowicy. Istotność statystyczna zostanie ustawiona jako dwustronna wartość P < 0,05.

integralność i zarządzanie danymi

dane będą rejestrowane za pomocą formularzy raportów przypadków i przetwarzane centralnie w Menzies Institute for Medical Research, University of Tasmania. Papierowe kopie formularzy opisów przypadków będą przechowywane w zamkniętym obszarze w każdym miejscu badania z bezpiecznym i ograniczonym dostępem. Dane elektroniczne będą przechowywane na zabezpieczonych hasłem serwerach z ograniczonym dostępem. Wszystkie zebrane dane będą traktowane jako ściśle poufne. Codzienne kopie zapasowe wszystkich danych elektronicznych będą miały miejsce, aby zminimalizować ryzyko utraty danych. Przesyłanie danych będzie szyfrowane, a wszystkie dane zostaną zdezidentyfikowane. Tylko członkowie zespołu badawczego, którzy muszą skontaktować się z pacjentami badanymi, wprowadzić dane lub przeprowadzić kontrolę jakości danych, będą mieli dostęp do informacji o pacjencie.

po zakończeniu badań papierowe kopie danych zostaną zarchiwizowane w bezpiecznym magazynie. Identyfikatory nie będą usuwane w przypadku konieczności monitorowania pacjentów badanych; jednak dane elektroniczne będą nadal przechowywane w bezpiecznej elektronicznej bazie danych. Będzie ona chroniona hasłem, a dostęp do niej będzie możliwy tylko dla badaczy badania, chyba że zespół badawczy zatwierdzi inaczej.

odstawienie leku

jeśli pacjenci wycofają się z badania przed 6 miesiącami obserwacji, powód i data zostaną zapisane. Wczesne MRI będą brane pod uwagę dla uczestników, którzy nie mogą dokonać ostatecznej wizyty.

role i obowiązki oraz monitorowanie

Uniwersytet Tasmanii (jako sponsor badania) i główni badacze są odpowiedzialni za wszystkie aspekty badania, w tym projektowanie, prowadzenie i nadzór. Główni badacze będą monitorować przebieg i postęp projektu w każdym miejscu. Koordynator badania odwiedzi każde miejsce badania, aby upewnić się, że wszystkie procedury badania są zgodne z protokołem badania. Główni badacze i zespół badawczy będą odbywać regularne telekonferencje, aby zapewnić sprawne przeprowadzenie badań i bieżące monitorowanie postępów w badaniach, a dokumenty podsumowujące będą rozsyłane po każdym spotkaniu. Olej z kryla ma dobry profil bezpieczeństwa i jest dostępny bez recepty, więc nie planujemy stosowania karty monitorowania bezpieczeństwa danych. Badanie jest również monitorowane w każdym miejscu przez praktykującego reumatologa.

plany Upowszechniania

wyniki tego badania będą prezentowane na konferencjach i publikowane w czasopismach naukowych. Wszelkie notatki lub publikacje wynikające z naszych badań będą dezidentyfikowane. Prezentowane będą jedynie zbiorcze wyniki statystyczne.

wyniki projektu zostaną rozpowszechnione wśród badanych pacjentów przy użyciu nietechnicznego języka. Rozpowszechnienie ogólnych wyników badania wśród pacjentów nastąpi w sposób dezidentyfikowany i będzie oparte na całej badanej populacji. Artykuł naukowy będzie dostępny do rozpowszechniania dla uczestników badania.