cel badań
naszym ogólnym celem jest zaprojektowanie, chemiczna synteza i scharakteryzowanie farmakologicznie nowych agonistów i antagonistów dla czterech podtypów receptorów adenozyny (ARs) i ośmiu podtypów receptorów P2Y oraz zbadanie ich potencjału w leczeniu ludzkiej choroby. warunki.
aktualne badania
jestem chemikiem leczniczym, który interesuje się strukturą i farmakologią receptorów oraz opracowywaniem leków, które działają jako agoniści lub antagoniści receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCRs). Obecnie koncentruję się na receptorach dla puryn, obejmujących zarówno receptory adenozyny, jak i receptory P2, które są aktywowane przez ATP, UTP i inne zewnątrzkomórkowe nukleotydy. Moje laboratorium przyjęło interdyscyplinarne podejście do badania chemicznych i biologicznych aspektów tych receptorów. Wykorzystaliśmy metody modelowania konwergentnego, mutagenezy i aktywności struktury, aby zebrać informacje o trójwymiarowej strukturze receptorów i jej związku z funkcjami wiązania i aktywacji. Oznaczanie rentgenowskich struktur krystalograficznych receptora P2Y1 i związanego agonistą receptora adenozyny A2A przez nasze laboratorium we współpracy z Rayem Stevensem z Scripps Research Institute zapewnia nową ścieżkę do projektowania leków, które działają na te receptory. Opracowaliśmy funkcjonalne kongener podejście do projektowania leków, które pozwala na włączenie grup reporterów, takich jak fluorophores. Nowe ligandy (małe cząsteczki) dla tych receptorów są opracowywane przy użyciu klasycznych metod syntetycznych, a także metodami semiracjonalnymi opartymi na modelowaniu molekularnym i projektowaniu szablonów. Receptory są modelowane komputerowo przez homologię do GPCR o znanej strukturze, a modele rozpoznawania ligandów są testowane i udoskonalane za pomocą ukierunkowanej na miejsce mutagenezy białek receptorowych. Ostatnio udział zewnątrzkomórkowych pętli GPCRs został zaangażowany w Wiązanie receptorów małych cząsteczek. Interesuje nas korelacja struktury receptorów i leków małocząsteczkowych o właściwościach farmakologicznych.
substancje opracowane jako silne i selektywne środki działające przez receptory adenozyny i P2 okazały się przydatne jako sondy farmakologiczne i mają potencjał do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, układu odpornościowego i układu sercowo-naczyniowego. Ostatnie osiągnięcia obejmują projektowanie i syntezę bardzo silnych i selektywnych agonistów i antagonistów receptora adenozyny A3, z wykorzystaniem kombinacji przesiewania bibliotecznego i optymalizacji znanych ligandów receptora adenozyny. Substancje te okazały się skuteczne w modelach leczenia jaskry, raka, udaru mózgu i niedokrwienia serca. Dwóch selektywnych agonistów receptora adenozyny A3 opracowanych w naszym laboratorium jest obecnie w badaniach klinicznych raka wątrobowokomórkowego, jaskry, łuszczycy i reumatoidalnego zapalenia stawów. Niedawno opublikowaliśmy we współpracy z Danielą Salvemini z St. Louis University efekt ochronny agonistów A3 w zwierzęcych modelach bólu neuropatycznego. Warunek ten moze towarzyszyć leczeniu raka chemioterapeutykami. Tak więc agoniści A3 mogą potencjalnie zmniejszyć ten efekt uboczny i umożliwić kontynuowanie ratującego życie leczenia przeciwnowotworowego. Odkryliśmy wysoce specyficznych agonistów A3, które zmniejszają ból neuropatyczny u myszy i szczurów i zapobiegają jego rozwojowi. Niedawno znaleźliśmy agonistę receptora adenozyny A1, który ma działanie antyseptyczne u myszy bez niektórych skutków ubocznych związanych z takimi agonistami w przeszłości. Zsyntetyzowaliśmy pierwszych selektywnych antagonistów receptora P2Y1 poprzez funkcjonalizację nukleotydów adeninowych. Antagoniści zostali zoptymalizowani za pomocą modelowania homologii receptorów. Wykazano, że substancje te są skuteczne w modelach leczenia przeciwzakrzepowego, ze względu na blokadę proagregacyjnego działania ADP. Sondy farmakologiczne zaprojektowane w naszym dziale zostały wykorzystane do wykazania związku między receptorami purynowymi a apoptozą (programowana śmierć komórki). Agoniści receptora adenozyny A3 w niskich stężeniach i agoniści receptora P2Y6 mają działanie antyapoptotyczne. Ponadto agoniści P2Y6 promują uwalnianie insuliny w komórkach wysepek trzustkowych. Obecnie badamy rolę różnych receptorów P2Y u myszy.
Inna potencjalna metoda wykorzystania ochronnych efektów aktywacji AR została osiągnięta poprzez inżynierię receptorów. Konstytutywnie aktywne zmutowane receptory adenozyny A3 w zasadzie mogą być dostarczane przez wektory ukierunkowane na tkanki do terapii genowej. Ponadto, wprowadziliśmy podejście neoceptorów, również przeznaczonych do ewentualnego zastosowania w terapii genowej, w którym przypuszczalne miejsce wiązania agonistów jest przeprojektowane tak, aby akceptować tylko cząsteczki agonistów zmienione w komplementarny sposób. Wgląd w rozpoznawanie agonistów przez receptory można uzyskać za pomocą ukierunkowanej na miejsce mutagenezy i modelowania molekularnego. Badamy to podejście koncepcyjnie z dostosowanymi ligandami agonistycznymi („neoligands”), które są selektywne dla neoceptora, a nie dla natywnego receptora, w połączeniu z mutagenezą receptora. Koncepcja neoceptora została dotychczas zastosowana do receptorów adenozyny A1, A2A i A3.
stosując nasze badania
nasze selektywne ligandy receptorów są stosowane jako sondy farmakologiczne roli zewnątrzkomórkowych nukleozydów i nukleotydów w mózgu i tkankach obwodowych. Ponad 35 związków z naszego laboratorium jest dostępnych komercyjnie jako narzędzia badawcze i są wykorzystywane do postępu badań w setkach laboratoriów (PDF, 175.4 KB). Nasze własne badania wewnętrzne i współpraca zewnętrzna obejmują badania roli tych receptorów i możliwych metod leczenia zakrzepicy, choroby Parkinsona, chorób zapalnych, raka, cukrzycy, przewlekłego bólu neuropatycznego i epilepsji.
potrzeba dalszych badań
związek między strukturą leku a aktywnością biologiczną wymaga dalszych badań. Badanie GPCR, w tym receptorów purynergicznych, zapewnia obiecujące możliwości rozwoju nowej terapii lekowej w leczeniu chorób przewlekłych.
