przez Emily F. Collier, MD; Roy S. Herbst, MD, PhD; i Sarah B. Goldberg, MD, MPH
wysłany: Sierpień 14, 2019
KEYNOTE – 010 jest otwartym badaniem fazy II/ III, w którym porównywano Pembrolizumab (2 mg/kg mc.lub 10 mg/kg mc. co 3 tygodnie) z docetakselem u wcześniej leczonych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płucnym (ang. 1). Leczenie kontynuowano przez okres do 35 cykli (około 2 lat), z możliwością ponownego leczenia drugim cyklem pembrolizumabu w czasie progresji. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były całkowity czas przeżycia (OS) i czas przeżycia bez progresji choroby (PFS), z drugorzędowymi punktami końcowymi wskaźnika ogólnej odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi. Wyniki wstępnej analizy zostały opublikowane w Lancet w 2016 r.i wykazały znaczącą poprawę OS przy medianie obserwacji wynoszącej 13 miesięcy, z medianą OS wynoszącą 12,7 miesiąca dla pembrolizumabu w porównaniu z 8,5 miesiąca dla docetakselu (HR 0,61; P < 0,0001).1 doprowadziło to do zatwierdzenia przez Amerykańską Agencję ds. żywności i Leków pembrolizumabu u pacjentów z wcześniej leczonym NSCLC z przerzutami, u których guzy wyrażają PD-L1 (TPS ≥ 1%).
wyniki z KEYNOTE – 010 były częścią rewolucji terapeutycznej w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca i pobudziły niemal uniwersalną adaptację immunoterapii jako leczenia drugiego rzutu tej choroby. Podobne wyniki z innymi inhibitorami punktu kontrolnego PD-1/ PD-L1,takimi jak nivolumab2, 3 i atezolizumab4 cementowały rolę immunoterapii w leczeniu NSCLC. Badanie KEYNOTE – 010 było również pierwszym opublikowanym badaniem III fazy, które wykazało przydatność selekcji pacjentów na podstawie stanu ekspresji PD-L1 guza.1
aktualne dane
zaktualizowane wyniki KEYNOTE – 010 zostały zaprezentowane na kongresie Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej 2018.1 zaktualizowane wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Keynote-010 (z medianą okresu obserwacji wynoszącą 42,6 miesiąca) potwierdzają, że monoterapia pembrolizumabem zapewnia istotną klinicznie korzyść w zakresie przeżycia w porównaniu z docetakselem w leczeniu drugiego rzutu w NSCLC z dodatnim wynikiem PD-L1 (TPS ≥ 1%) (Fig. 2). W ogólnej populacji pacjentów z NSCLC z TPS wynoszącym 1% lub więcej, mediana OS wynosiła 11.8 miesięcy w grupie leczonej pembrolizumabem w porównaniu do 8, 4 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (HR 0, 69; p < 0, 00001). Korzyść z OS była jeszcze większa u pacjentów z NSCLC z TPS wynoszącym 50% lub więcej, przy znacznie dłuższej medianie OS wynoszącej 16,9 miesiąca dla pembrolizumabu w porównaniu z 8,2 miesiąca dla docetakselu (HR 0,53; P < 0,00001). Profil bezpieczeństwa stosowania pembrolizumabu w monoterapii w tym badaniu był zgodny z wcześniej zgłoszoną analizą końcową. Chociaż czas trwania ekspozycji był dłuższy u pacjentów leczonych pembrolizumabem, nadal występowało mniej działań niepożądanych związanych z leczeniem stopnia 3. do 5., występujących tylko w 16% grupy otrzymującej Pembrolizumab w porównaniu z 37% w grupie otrzymującej docetaksel. Nic dziwnego, że niedawna publikacja w Journal of Thoracic Oncology, w której wykorzystano dane z tego badania, wykazała, że oprócz wydłużenia czasu przeżycia, leczenie pembrolizumabem w monoterapii wiązało się z poprawą jakości życia związanej ze zdrowiem w porównaniu z docetakselem.6
znalezienie optymalnego czasu trwania leczenia
zaktualizowane informacje z KEYNOTE-010 zapewniają również dodatkowy wgląd w bieżące pytanie: jaki jest optymalny czas trwania leczenia inhibitorami punktów kontrolnych? Nadal istnieje niewielka zgoda co do tego problemu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i innymi nowotworami złośliwymi. W przypadku czerniaka zaktualizowane wyniki badania KEYNOTE – 006 wykazały, że wśród pacjentów leczonych przez 2 lata, u większości (86%) utrzymywała się odpowiedź po 20 miesiącach obserwacji, a u pacjentów z progresją choroby większość odpowiedziała Na ponowne leczenie.W grupie kontrolnej Checkmat 153 oceniano ciągłe leczenie w porównaniu z 1-letnim leczeniem nivolumabem o stałym czasie trwania u pacjentów z zaawansowanym NSCLC. Wstępne wyniki sugerują, że ciągłe leczenie powyżej 1 roku było korzystne, z poprawą PFS (HR 0,42) i tendencją do poprawy OS.8 obserwacje te sugerują, że zaprzestanie stosowania leku po 1 roku jest zbyt wczesne. Pozostaje jednak pytanie, czy pacjenci mogą potencjalnie przerwać leczenie po dłuższym czasie trwania leczenia, lub czy leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak lek jest tolerowany.
zaktualizowane wyniki KEYNOTE-010 mogą wspierać pomysł dwuletniego leczenia. Spośród 79 pacjentów, którzy ukończyli 35 cykli (~2 lata) leczenia, u 26 (32,9%) wystąpił Epizod PFS po zakończeniu 2 lat, przy 36-miesięcznym wskaźniku PFS wynoszącym 70,3%. Czternastu pacjentów otrzymało drugi cykl leczenia pembrolizumabem po progresji po pierwszych 35 cyklach leczenia. Spośród tych 14 pacjentów, u sześciu uzyskano częściową odpowiedź, a u pięciu stwierdzono stabilną chorobę podczas drugiego cyklu leczenia; wszyscy 11, którzy zareagowali lub mieli stabilną chorobę, żyli w czasie analizy (ryc. 3). Wyniki te są jednymi z pierwszych z prospektywnego badania pokazującego wynik ponownego leczenia inhibitorem punktu kontrolnego w NSCLC. Znaczny odsetek pacjentów z trwającą odpowiedzią po zaprzestaniu leczenia oraz obserwacja, że u większości pacjentów z nawrotem choroby uzyskano stabilną lub częściową odpowiedź, sugerują, że przerwanie leczenia po 2 latach może być uzasadnione. Jest to jednak oparte na niewielkiej liczbie pacjentów i nie ma długoterminowej obserwacji w kohorcie rekonwalescencji; w związku z tym przedwczesne jest stwierdzenie, że jest to najlepsza strategia. Dodatkowe badanie, najlepiej prospektywne badanie, jest potrzebne do dalszej oceny tej ważnej kwestii.
Ogólnie, wyniki długotrwałej obserwacji po zastosowaniu KEYNOTE-010 potwierdzają, że monoterapia pembrolizumabem jest bezpiecznym i skutecznym środkiem u pacjentów z uprzednio leczonym NSCLC wykazującym ekspresję PD-L1, z wyraźną przewagą nad chemioterapią zarówno pod względem przeżywalności, jak i tolerancji. Długotrwała wolność od progresji jest obserwowana u sporej mniejszości pacjentów. ✦
o autorach: Dr Collier jest hematologiem/ onkologiem, Yale School Of Medicine i Smilow Cancer Hospital. Dr. Herbst jest chorążym profesorem medycyny (Onkologii Medycznej) i profesorem farmakologii; szefem Onkologii Medycznej, Yale Cancer Center i Smilow Cancer Hospital; zastępcą dyrektora ds. badań translacyjnych, Yale Cancer Center; i tymczasowym dyrektorem Yale Center for Immunooncology, Yale Cancer Center. Dr Goldberg jest adiunktem medycyny (Onkologii Medycznej)w Yale Cancer Center i Smilow Cancer Hospital.
1. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab w porównaniu z docetakselem w leczeniu uprzednio leczonego, PD-L1 – dodatniego, Zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc (KEYNOTE-010): randomizowane, kontrolowane badanie. Lancet. 2016;387(10027):1540-1550.
2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym, nieswoistym, niedrobnokomórkowym raku płuca. N Engl J Med. 2015;373(17)1627-1639.
3. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab w porównaniu z docetakselem w zaawansowanym płaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym raku płuca. N Engl J Med. 2015;373(2):123-135.
4. Rittmeyer a, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab w porównaniu z docetakselem u pacjentów z uprzednio leczonym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (OAK): otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie III fazy. Lancet. 2017;389(10066):255-265.
5. Herbst RS, Garon EB, Kim D, et al. Długoterminowa obserwacja w badaniu KEYNOTE – 010 z pembrolizumabem (pembro) w zaawansowanym NSCLC, w tym u pacjentów (pts), którzy ukończyli 2 lata pembro i pts, którzy otrzymali drugi kurs pembro. Ann Oncol. 2018; 29: x39-x43.
6. Barlesi F, Garon EB, Kim DW i in. Jakość życia związana ze zdrowiem w badaniu KEYNOTE-010: badanie fazy 2/3 z zastosowaniem Pembrolizumabu w porównaniu z docetakselem u pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym NSCLC z ekspresją PD-L1. J Thorac Oncol. 2019 Styczeń 31. .
7. Long GV, Schachter J, Ribaset A, et al. 4-letnie przeżycie i wyniki po odstawieniu pembrolizumabu (pembro) po 2 latach u pacjentów (pts) z ipilimumabem (IPI)-nieleczonym zaawansowanym czerniakiem w KEYNOTE-006. J Clin Oncol. 2018; 36(Suppl. 15):9503-9503.
8. Spigel DR, McLeod M, Husseinet MA, et al. Randomizowane wyniki o stałym czasie trwania (1 rok) w porównaniu z ciągłym nivolumabem u pacjentów (pts) z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC). Ann Oncol. 2017; 28(Suppl. 5):v460-v496.
