KEYNOTE-158 Trial: Pembrolizumab wytwarza trwałe odpowiedzi w wybranych guzach Niekolorektalnych

Autor: Mateusz Stenger
Luty 10, 2020

Aurelien Marabelle, MD

jak podano w Journal of Clinical Oncology przez Aurelien Marabelle, MD, PhD, Gustave 'a Roussy’ ego, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Villejuif i współpracowników, badanie fazy II KEYNOTE-158 wykazało silną aktywność pembrolizumabu w Pacjenci z noncolorectal wysoka niestabilność mikrosatelitowa (MSI-H) / niedopasowanie naprawy niedoboru (dMMR) guzy stałe.1 obserwowano różnice w odsetkach obiektywnych odpowiedzi w zależności od typu nowotworu.

wyniki badania potwierdziły przyspieszone zatwierdzenie pembrolizumabu w maju 2017 r.do leczenia pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi guzami litymi MSI-H lub dMMR postępującymi po wcześniejszym leczeniu i którzy nie mają zadowalających alternatywnych opcji leczenia lub z rakiem jelita grubego MSI-H lub dMMR postępującym po leczeniu fluoropirymidyną, oksaliplatyną i irynotekanem.

szczegóły badania

w okresie od lutego 2016 r.do maja 2018 r. do badania włączono 233 pacjentów z wcześniej leczonymi zaawansowanymi guzami niekolorektalnymi z 55 miejsc w 18 krajach. Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci mieli 27 typów nowotworów, z których najczęściej były endometrium, żołądka, dróg żółciowych i trzustki. Leczenie polegało na podawaniu pembrolizumabu w dawce 200 mg raz na 3 tygodnie przez 2 lata (35 cykli) lub do czasu progresji choroby, niedopuszczalnej toksyczności lub odstawienia pacjenta. Pierwszorzędowym punktem końcowym była obiektywna odpowiedź na leczenie według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych, Wersja 1.1, w niezależnym centralnym przeglądzie radiologicznym.

wśród wszystkich pacjentów mediana wieku wynosiła 60 lat (37% ≥ 65 lat); 59% stanowiły kobiety; wszystkie miały status sprawności wschodniej grupy onkologicznej 0 (48%) lub 1; 98% miało Stadium M1 choroby; 2% miało przerzuty do mózgu; 24% otrzymało terapię (neo)/adiuwantową; a liczba wcześniejszych linii leczenia choroby nawrotowej/przerzutowej wynosiła 0 U 3%, 1 u 37%, 2 U 26%, 3 U 18% i co najmniej 4 U 16%.

odpowiedzi

w momencie odcięcia danych dla bieżącej analizy (grudzień 2018) mediana obserwacji wyniosła 13,4 miesiąca (zakres = 0,4-34,2 miesiąca). Wśród wszystkich pacjentów obiektywną odpowiedź obserwowano u 80 pacjentów (34,3%), w tym całkowitą odpowiedź U 23 (9,9%). Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wynosiła 2, 1 miesiąca. Mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta w czasie analizy (zakres od 2,9 do 31,3+ miesięcy). Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wynosiła 4,1 miesiąca, a mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 23,5 miesiąca.

wyniki u pacjentów z najczęstszymi nowotworami są następujące:

rak endometrium (n = 49): odpowiedź U 20 pacjentów = 57,1%, w tym pełna odpowiedź u 8.

• mediana czasu trwania odpowiedzi = nie osiągnięto (zakres = 2, 9 do 27, 0+ miesięcy)
• mediana czasu przeżycia bez progresji = 25, 7 miesięcy; mediana całkowitego przeżycia = nie osiągnięta (95% przedział ufności = 27,2 miesiąca do nieosiągnięcia).

rak żołądka (n =24): odpowiedź U 11 pacjentów = 45, 8%, w tym całkowita odpowiedź w 4

• mediana czasu trwania odpowiedzi = nie osiągnięto (zakres = 6, 3 do 28, 4+ miesiące)
• mediana czasu przeżycia wolnego od progresji = 11, 0 miesięcy; mediana czasu przeżycia całkowitego = nie osiągnięto (zakres = 7, 2 miesięcy do nieosiągnięcia)

rak dróg żółciowych (N = 22): odpowiedź U 9 pacjentów = 40.9%, w tym całkowita odpowiedź 2

• mediana czasu trwania odpowiedzi = nie osiągnięto (zakres = 4, 1+ do 24, 9+ miesięcy)
• mediana czasu przeżycia wolnego od progresji = 24, 3 miesięcy; mediana czasu przeżycia całkowitego = nie osiągnięto (95% CI = 6, 5 miesięcy do nieosiągnięcia)

rak trzustki (N =22): odpowiedź U 4 pacjentów = 18,2%, w tym całkowita odpowiedź w 1

• mediana czasu trwania odpowiedzi = 13, 4 miesięcy (zakres = 8, 1 do 16, 0+ miesiące)
• mediana czasu przeżycia bez progresji = 2, 0 miesięcy; mediana czasu przeżycia całkowitego = 4.0 miesięcy

rak jelita cienkiego (n = 19): odpowiedź u 8 pacjentów = 42, 1%, w tym całkowita odpowiedź w 3

• mediana czasu trwania odpowiedzi= nie osiągnięto (zakres = 4, 3+ do 31, 3+ miesięcy)
• mediana czasu przeżycia wolnego od progresji = 9, 2 miesięcy; mediana czasu przeżycia całkowitego = nie osiągnięto (95% CI = 10, 6 miesięcy do nieosiągnięcia)

rak jajnika (N = 15): odpowiedź na leczenie u 5 pacjentów = 33,3%, w tym całkowita odpowiedź na leczenie w 3

• mediana czasu trwania odpowiedzi = nie została osiągnięta (zakres = 4, 2 do 20, 7+ miesięcy)
• mediana czasu przeżycia wolnego od progresji = 2.
• wśród 13 pacjentów ze zmianami w mózgu nie obserwowano odpowiedzi; mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby oraz czas przeżycia całkowitego wynosiły odpowiednio 1, 1 miesiąca i 5, 6 miesiąca.

zdarzenia niepożądane

związane z leczeniem zdarzenia niepożądane wystąpiły u 64, 8% pacjentów, z których najczęstsze to zmęczenie (14, 6%), świąd (12, 9%), biegunka (12, 0%) i astenia (10, 7%). Działania niepożądane stopnia ≥ 3 związane z leczeniem wystąpiły u 14, 6% pacjentów; najczęstsze zdarzenia 3. stopnia to zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (1,7%) i zapalenia płuc (1,3%), A zdarzenia 4.stopnia wystąpiły u trzech pacjentów (zespół Guillain-Barre ’ a w jednym, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w jednym oraz zmniejszenie liczby neutrofili i zapalenia jelit w jednym). Ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u 7,7% pacjentów. Działania niepożądane związane z leczeniem doprowadziły do przerwania leczenia pembrolizumabem u 9,4% pacjentów.

działania niepożądane o podłożu immunologicznym lub reakcje związane z infuzją dowolnego stopnia wystąpiły u 23 pacjentów.2% pacjentów, z których najczęstszą jest niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie okrężnicy i zapalenie płuc. Zdarzenia stopnia ≥ 3.wystąpiły u 6, 0%; zdarzenia stopnia 3. obejmowały zapalenie płuc, ciężkie reakcje skórne, zapalenie wątroby, nadczynność tarczycy, zapalenie okrężnicy, cukrzycę typu 1, zespół Guillain-Barre 'a i zapalenie trzustki; reakcje stopnia 4. obejmowały zespół Guillain-Barre’ a i zapalenie okrężnicy. Działania niepożądane wywołane przez układ immunologiczny doprowadziły do przerwania leczenia u 5,2% pacjentów. U jednego pacjenta wystąpiło zapalenie płuc 5. stopnia; nie zaobserwowano innych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, które zakończyły się zgonem.

śledczy stwierdzili: „Nasze badanie pokazuje korzyści kliniczne z anty-programowanej terapii śmierci-1 pembrolizumabem u pacjentów z wcześniej leczonym nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem niekolorektalnym MSI-H/dMMR . Toksyczność była zgodna z wcześniejszymi doświadczeniami dotyczącymi monoterapii pembrolizumabem.”

Aby uzyskać pełne informacje o autorach badania, odwiedź jco.ascopubs.org.