jako pole nowotworów płuc nadal pochylić się dalej w erze medycyny precyzyjnej, KRAS G12C stał się pojawiającym actionable cel dla którego wiele terapii są w trakcie rozwoju, powiedział Bob T. Li, MD. W miarę kontynuowania badań klinicznych do obserwowania w tej przestrzeni należy zaliczyć sotorasib (AMG 510) i adagrasib (MRTX849).1
Targeting KRAS in Lung Cancer
KRAS był historycznie uważany za niedrugowalny, wyjaśnił Li podczas swojej prezentacji na 15th Annual New York Lung Cancers Symposium. Stwierdził, że ” przez dziesięciolecia był uważany za niezniszczalny, ponieważ jego Biologia strukturalna była tak kulista, gładka i okrągła. Istnieje również całkowity brak kieszonek na leki. Nie ma kluczowego podejścia do KRAS, jak to jest z EGFR, ALK i innych onkogennych kierowców.”
KRAS jest uważany za najbardziej zmutowany onkogen w ludzkich nowotworach (80%) i od dawna wiąże się ze złym rokowaniem u pacjentów z rakiem płuc.2 stwierdzono poprzez retrospektywną analizę w 2014, że mutacja KRAS jest czynnikiem prognostycznym dla przeżycia wolnego od choroby (DFS) i przeżycia całkowitego (OS) wyniki, podkreślając potrzebę opracowania leków, które ukierunkowane na onkogen.3
lat badań nad KRAS ustalono, że wskaźnik DFS u pacjentów z mutacją KRAS wynosi 28,5 miesiąca (95% CI 16,8-40,2) w porównaniu z medianą, która nie została osiągnięta u pacjentów z chorobą KRAS typu dzikiego (log-rank P=.006). Ponadto u pacjentów z mutacjami KRAS stwierdzono znamiennie niższy wskaźnik OS po 24 miesiącach (72,9% ± 4,8) w porównaniu z 79.6% (±4,2) u pacjentów z Kras wildtype (Log-rank P = .041).3
w leczeniu pacjentów z mutacją KRAS w przeszłości, onkolodzy wykorzystywali chemioterapię, immunoterapię i kombinację obu. Według Davida A. Erberharda, MD, PhD, i wsp., który obserwował pacjentów z mutacją KRAS na początku 2000 roku, mutacja jest prognostykiem odpowiedzi na erlotynib (Tarceva) i schematu chemioterapii karboplatyny i paklitakselu.4
problemem obecnie obecnym w paradygmacie leczenia zmutowanych nowotworów płuc KRAS jest brak zatwierdzonych terapii celowanych. Najnowsze badania mają na celu wypełnienie tej niezaspokojonej potrzeby.1
leki w rozwoju ukierunkowane na KRAS w raku płuca
leki niedrugowalna mutacja KRAS g12c została wykazana w wielu badaniach klinicznych we wczesnej fazie. Łącznie badania pokazują, że celowanie w KRAS potencjalnie poprawia różne wyniki skuteczności u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją KRAS (NSCLC).1
sotorasib
pierwszy w swojej klasie inhibitor KRAS G12C, sotorasib (dawniej AMG 510), okazał się obiecujący w badaniu klinicznym fazy 1/2 CodeBreak 100 (nct03600883) dla różnych typów nowotworów. Wyniki Topline wykazały zadowalający wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) 32,2% u ciężko leczonych pacjentów z Kras g12c–mutant NSCLC.5
Li zwrócił uwagę na prezentację Wirtualnego corocznego kongresu Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO) 2020, która dostarczyła dalszych informacji na temat tego badania. Do badania włączono 59 pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym lub przerzutowym NSCLC z mutacjami KRAS G12C, którzy nie otrzymywali wcześniej standardowych terapii i nie mieli aktywnych przerzutów do mózgu. Całkowita populacja badana obejmowała 129 pacjentów z różnymi mutantami KRAS G12C miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami. Pierwszorzędowym punktem końcowym było bezpieczeństwo, a drugorzędowymi punktami końcowymi były farmakokinetyka (PK), ORR,czas trwania odpowiedzi (Dor), wskaźnik kontroli choroby (DCR), czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i czas trwania stabilnej choroby (SD).
podawanie sotorasibu w tym badaniu rozpoczęło się od dawki 180 mg. Dawkę zwiększano z małej dawki do 360 mg, 720 mg, a następnie 960 mg. Trzech pacjentów w badaniu otrzymywało dawkę 180 mg, 16 pacjentów otrzymywało sotorasib w dawce 360 mg, 6 pacjentów otrzymywało dawkę 720 mg, a 34 pacjentów otrzymywało dawkę 960 mg.
mediana leczenia sotorasibem wynosiła 11, 7 miesiąca (zakres, 4, 8-21, 2). W momencie odcięcia danych 14 pacjentów kontynuowało leczenie, 35 miało progresję choroby, 5 zmarło.
oceniając główny punkt końcowy, badacze nie odkryli żadnych toksycznych działań ograniczających dawkę ani zgonów związanych z leczeniem. Działania niepożądane związane z leczeniem (TRAEs) obserwowano u 66,1% całej populacji. U 18,6% pacjentów stopień ciężkości trae był 3.lub wyższy.
najczęstszymi objawami trae były biegunka (25, 4%), zwiększenie aktywności transferazy alaninowej (alat) (20, 3) i zwiększenie aktywności transferazy asparaginianowej (AspAT) (20, 3). Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3. obejmowały zwiększenie aktywności AlAT (10,2%), biegunkę (5,1%), zwiększenie aktywności AspAT (5,1%) i zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej (3,4%). Stwierdzono również, że te trae były odwracalne u wszystkich pacjentów z wyjątkiem 1. Pacjenci, u których stwierdzono ustąpienie trae, kontynuowali leczenie produktem sotorasib.
obciążenie guza przy odcięciu danych w porównaniu z pomiarami wyjściowymi wykazało zmniejszenie po leczeniu sotorasibem u 71,2% pacjentów. ORR wynoszący 32,2% (95% CI, 20,6% – 45,6%) obejmował wszystkie odpowiedzi częściowe (PRs), a u 55,9% pacjentów stwierdzono SD. Przeciwnie, postępującą chorobę obserwowano u 8,5% populacji. Całkowity DCR wynosił 88,1% (95% CI, 77,1% – 95,1%).
pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie sotorazybem, mediana DOR wynosiła 10, 9 miesiąca (zakres, 1, 1+ do 13, 6), a mediana czasu trwania SD wynosiła 4, 0 miesiąca (zakres, 1, 4 do 10, 9+). Mediana PFS wynosiła 6,3 miesiąca (zakres, 0,0+ do 14,9).
oprócz CodeBreak 100, kierowanie KRAS w NSCLC jest obszarem aktywnych badań, zwłaszcza z udziałem sotorasib.1 obecnie do wieloośrodkowego badania klinicznego fazy 3 CodeBreak 200 (nct04303780) z zastosowaniem sotorasibu w skojarzeniu z docetakselem rekrutuje się pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacjami KRAS G12C, którzy są w wieku 18 lat ze statusem czynnościowym ECOG wynoszącym co najmniej 1 i którzy byli wcześniej leczeni. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest PFS, a drugorzędowymi punktami końcowymi są OS, ORR, wyniki zgłaszane przez pacjenta, jakość życia, DOR, czas do odpowiedzi, DCR i bezpieczeństwo.
Adagrasib
w kohortowym badaniu klinicznym fazy 1/2 z wieloma rozszerzeniami (KRYSTAL-1, NCT03785249), adagrasib oceniano u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z mutacjami KRAS G12C.
na podstawie części badania zwiększającej dawkę i fazy ustalono, że maksymalna tolerowana dawka (MTD) adagrazybu wynosiła 600 mg dwa razy na dobę. Lek podawano w dawce 600 mg w monoterapii 18 pacjentom z NSCLC w segmencie badania fazy 1b. Lek podawano również w skojarzeniu z pembrolizumabem (Keytruda), afatynibem (Gilotrif) lub cetuksymabem (Erbitux) w różnych kohortach ekspansji. Głównymi punktami końcowymi fazy 1 były bezpieczeństwo, MTD, PK oraz zalecana dawka fazy 2.
w segmencie 2 fazy KRYSTAL-1 oceniano adagrazyb w monoterapii u 61 pacjentów z NSCLC, których oceniano pod kątem pierwszorzędowego punktu końcowego Orr per RECIST 1, 1, jak również drugorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa.
kryteria kwalifikowalności do tego badania fazy 1/2 wykazały, że u pacjentów musi występować guz Lity z mutacją KRAS G12C, choroba nieoperacyjna lub z przerzutami, leczone lub stabilne przerzuty do mózgu, a u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca lub po leczeniu inhibitorem PD-1/PD-L1 po chemioterapii lub w skojarzeniu z nią u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca.
we wcześniejszych modelach zwierzęcych adagrazyb wykazywał korzystne PK z Cave 2,63 µg / µL, czyli 2,5-krotnie powyżej progu docelowego dla pełnego odstępu między dawkami. Po tych badaniach przedklinicznych lek wykazał również tolerowane Bezpieczeństwo i wczesną skuteczność.
zbiorcze dane dotyczące odpowiedzi na adagrazyb wykazały ORR wynoszący 43% U 14 ocenianych pacjentów leczonych pojedynczym lekiem w segmentach fazy 1/1b, w tym PRs u 43% i SD U 57%, dla DCR 100%. Spośród wszystkich pacjentów leczonych adagrazybem w zalecanej dawce fazy 2 w monoterapii we wszystkich segmentach badania, ORR wynosił 45%, PRs 45%, A SD 51%, dla DCR 96%. Mediana czasu trwania leczenia wynosi 8,2 miesiąca (zakres, 1,4-13.1+), Li wskazała, że w porównaniu z wartością początkową, adagrazyb doprowadził do zmniejszenia obciążenia nowotworów u pacjentów.
od odcięcia danych dla tych zbiorczych danych, 83% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, nie osiągnęło postępu i nadal uczestniczy w badaniu. Ponadto 65% pacjentów nadal otrzymuje adagrazyb.
leczenie adagrazybem w preparacie KRYTAL – 1 doprowadziło do wystąpienia trae dowolnego stopnia u 85% populacji, a także trae stopnia 3/4 u 30% i trae stopnia 5 U 2%. Najczęstszymi TRAEs any-grade były nudności (54%), biegunka (51%), wymioty (35%) i zmęczenie (32%). Najczęstszym zdarzeniem stopnia 3/4 było zmęczenie, które wystąpiło u 6% pacjentów. Zdarzenia 5. stopnia obejmowały zapalenie płuc u 1 pacjenta i niewydolność serca u 1 pacjenta. Stwierdzono, że 7,3% przypadków trae doprowadziło do przerwania leczenia adagrazybem.
te istniejące dane dotyczące kierowania KRAS to tylko początek tego, co jest w magazynie dla pola. Nadchodzące badania badające hamowanie KRAS obejmują badania fazy 1 z badanych czynników JNJ – 74699157 i GDC-6036 w leczeniu pacjentów z mutacjami KRAS G12C oraz badanie fazy 1 z BI 1701963 w leczeniu pacjentów z mutacjami pan-KRAS.
1. Li BT. Nowe cele w nowotworach płuc: KRAS i HER2. Zaprezentowano na: 15th Annual New York Lung Cancers Symposium; listopad 7, 2020; Virtual.
2. Slebo RJC, Kibbelear RE, Daliesio O, et al. Aktywacja onkogenu K-ras jako marker prognostyczny w gruczolakoraku płuc. N Engl J Med. 1990;323(9):561-565. doi: 10.1056 / NEJM199008303230902
3. Nadal E, Chen G, Prensner JR, et al. Mutacja KRAS-g12c jest związana z słabym wynikiem chirurgicznie wyciętego gruczolakoraka płuc. J Thorac Oncol. 2014;9:1513-1522. doi: 10.1097 / JTO.0000000000000305
4. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutacje receptora naskórkowego czynnika wzrostu i KRAS są wskaźnikami prognostycznymi i prognostycznymi u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc leczonych chemioterapią w monoterapii i w skojarzeniu z erlotynibem. J Clin Oncol. 2005;23(25):5900-5909. doi: 10.1200 / JCO.2005.02.857
5 Hong DS, Bang Y, Barlesi F, et al. Trwałość korzyści klinicznych i biomarkerów u pacjentów (pts) z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) leczonych AMG 510 (sotorasib). Ann Oncol. 2020;31 (suppl_4): S754-S840. doi: 10.1016 / j.annonc.2020.08.1571
6. Janne PA, Rybkin II, Spira AI, et al. KRYSTAL-1: aktywność i bezpieczeństwo adagrazybu (mrtx849) w zaawansowanym/przerzutowym niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) z mutacją KRAS g12c. Zaprezentowano na: ENA 2020 EORTC NCI AACR 32nd Symposium; październik 24-25, 2020. Abstract LBA-03.
