L-NMMA (Inhibitor syntazy tlenku azotu) jest skuteczny w leczeniu wstrząsu kardiogennego

L-NMMA jest niespecyficznym inhibitorem syntazy NO. Jest to jeden z najsilniejszych znanych leków obkurczających naczynia krwionośne; dlatego został zbadany w różnych rodzajach wstrząsu. Jednak L-NMMA nie był badany w wstrząsie kardiogennym ze względu na obawy dotyczące możliwego efektu proischemicznego.

metody

pacjenci

pacjenci z rozległym zawałem mięśnia sercowego ze wstrząsem kardiogennym byli brani pod uwagę w tym badaniu. Wszyscy pacjenci byli leczeni wentylacją mechaniczną i pompą balonową wewnątrzaortalną (iabp). Natychmiast po przyjęciu wszyscy pacjenci przeszli cewnikowanie wieńcowe i pierwotną przezskórną interwencję wieńcową, jeśli jest to możliwe. Pacjenci otrzymywali aspirynę, dożylnie heparynę, dożylnie płyny i dożylnie furosamid. Dopaminę i dobutaminę podawano dożylnie w dawkach co najmniej 10 µg * kg-1 * min-1 przez co najmniej 3 godziny przed włączeniem do badania. Wstrząs kardiogenny definiowano jako utrzymujące się, nie augmentowane ciśnienie skurczowe krwi (ciśnienie skurczowe mierzone bez powiększenia IABP) poniżej 100 mm Hg, któremu towarzyszyło przekrwienie płuc określone przez zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej, indeks serca <2,5 L/(min · m2) i ciśnienie klinowe >15 mm Hg pomimo wyżej wymienionego leczenia.

kryteria włączenia i wykluczenia

pacjenci zostali włączeni do badania, jeśli wystąpił u nich oporny wstrząs kardiogenny (wstrząs kardiogenny utrzymujący się lub nasilający się >24 godziny po przyjęciu i cewnikowaniu wieńcowym) i jeśli został uznany za nieleczony przez kierowników Oddziału Kardiologii i intensywnej terapii wieńcowej (OIOM). Po selekcji pacjentów Pacjenci i ich rodziny byli zobowiązani do podpisania formularza świadomej zgody.

pacjenci z istotną tachyarytmią lub bradyarytmią, istotną zastawkową chorobą serca lub innymi powikłaniami mechanicznymi (wtórna niewydolność serca, gorączka >38°C lub kreatynina >200 µmol/mL) zostali wykluczeni.

protokół leczenia

przewód tętniczy i cewnik Swan-Ganz zostały wprowadzone co najmniej 3 godziny przed podaniem L-NMMA. Podczas leczenia stale monitorowano nasycenie tlenem, tętno, ciśnienie krwi, wydalanie moczu, ciśnienie klinowe i pojemność minutową serca.

L-NMMA (Clinalfa, cal-Biochem) podawano w bolusie 1 mg/kg, a następnie kontynuowano w postaci kroplówki 1 mg · kg−1 · h−1 przez 5 godzin. Podczas podawania L-NMMA leczenie płynami, katecholaminami, wentylacją mechaniczną i IABP było utrzymywane na stałym poziomie. Badanie zostało zatwierdzone przez szpital i Ministerstwo Zdrowia Ethical Review Board.

ocena wyników

wynik pierwotny

zmiany zmiennych hemodynamicznych podczas podawania L-NMMA.

wynik wtórny

(1) wynik kliniczny podczas 1-miesięcznej obserwacji. (2) Zdarzenia niepożądane w okresie leczenia.

Metody statystyczne

do porównania zmiennych ciągłych użyto testu T z dwoma ogonami studenta z pomiarami sparowanymi. Zmiany w obrębie danego parametru w okresie badania były analizowane przez ANOVA z powtarzanymi pomiarami. Wartości prawdopodobieństwa <0,05 uznano za znaczące.

wyniki

do tego badania zakwalifikowano jedenastu pacjentów. Wyjściowe charakterystyki badanej populacji przedstawiono w tabeli 1.

zmiany hemodynamiczne

zmiany tętna, ciśnienia płucnego i oporu naczyniowego oraz układowego oporu naczyniowego (SVR) przedstawiono w tabeli 2.

średnie ciśnienie tętnicze krwi i wydalanie moczu

wyjściowe bez augmentacji średnie ciśnienie tętnicze (MAP) wynosiło 76±9 mm Hg, a wydalanie moczu 63±25 cm3/h. oba te czynniki gwałtownie wzrosły w odpowiedzi na podanie L-NMMA (rycina 1).

wskaźnik serca

początkowy wskaźnik serca (rycina 2) wynosił 2, 0±0, 5 L/(min · m2). Zmniejszył się o 15% w ciągu pierwszej godziny leczenia, podczas gdy map i SVR dramatycznie wzrosły (P=0, 001); jednakże, pomimo braku dalszych zmian MAP po 3 godzinach leczenia, indeks serca zaczął się regenerować, zwiększając się do poziomu powyżej wartości wyjściowych po 24 godzinach obserwacji.

ciśnienie klinowe naczyń włosowatych w płucach

podobnie jak w przypadku pojemności minutowej serca, ciśnienie klinowe (rycina 2) zwiększyło się w ciągu pierwszej godziny leczenia o 13%. Jednak w drugiej godzinie leczenia ciśnienie klinowe zmniejszyło się do wartości wyjściowej przed leczeniem i nie uległo zmianie po 24 godzinach.

wyniki kliniczne

dziesięć na jedenaście pacjentów może zostać odstawionych od wentylacji mechanicznej i IABP po podaniu L-NMMA. Ośmiu pacjentów zostało wypisanych z OIOM-u wieńcowego. Siedmiu pacjentów zostało wypisanych do domu. Żyli po 1-3 miesiącach obserwacji. Frakcja wyrzutowa podczas 1-miesięcznej wizyty wynosiła 30,8±4,5%. 4 pacjentów, którzy zmarli, uległo niewydolności wielonarządowej, posocznicy, posocznicy i krwotoku oraz Zatorze cholesterolu odpowiednio w 1, 2, 3 i 6 dniach po podaniu L-NMMA.

bezpieczeństwo

żaden pacjent nie zmarł podczas podawania L-NMMA. Nie byliśmy w stanie wykryć żadnego klinicznego lub laboratoryjnego negatywnego wpływu leczenia L-NMMA.

dyskusja

idealne farmakologiczne leczenie wstrząsu kardiogennego jest nieuchwytne. Zabiegi mające na celu poprawę kurczliwości mięśnia sercowego u pacjentów ze wstrząsem kardiogennym wielokrotnie okazały się nieskuteczne w badaniach klinicznych. Można to wyjaśnić stwierdzeniem, że parametry czynności serca (indeks serca, frakcja wyrzutowa) w zakresie występującym u większości pacjentów ze wstrząsem kardiogennym są powszechnie spotykane u pacjentów bez wstrząsu. Jednakże, jak wykazano w niniejszym badaniu, pomiary SVR u większości pacjentów ze wstrząsem kardiogennym są tylko nieznacznie powyżej normy. W związku z tym możliwe jest, że do wysokiej zachorowalności i śmiertelności w przypadku wstrząsu kardiogennego mogą przyczyniać się mechanizmy wadliwe, a nie zmniejszona czynność serca jako taka.

w niniejszym badaniu odkryliśmy, że podawanie L-NMMA pacjentom z wstrząsem kardiogennym indukuje selektywne i znaczące zwężenie naczyń, prowadzące do gwałtownego wzrostu MAP bez klinicznych objawów dalszego niedokrwienia serca lub innego niedokrwienia. Temu wzrostowi SVR (afterload) towarzyszyło niewielkie i przemijające zmniejszenie wskaźnika sercowego oraz praktycznie brak zmiany częstości tętna i ciśnienia klinowego naczyń włosowatych w płucach (prelload), co sugeruje, że kurczliwość mięśnia sercowego wzrasta podczas podawania L-NMMA. W związku z tym L-NMMA wywołało szybką diurezę i pozwoliło na szybkie odstawienie wentylacji mechanicznej i IABP. Siedmiu z jedenastu pacjentów uznanych przez dwóch starszych kardiologów za nieleczonych żyje i ma się dobrze po 1 miesiącu obserwacji. Wyniki niniejszego badania można wyjaśnić następującymi mechanizmami:

Poprawa perfuzji mięśnia sercowego

Przegląd literatury pokazuje sprzeczne dane dotyczące wpływu L-NMMA na przepływ wieńcowy. W niektórych badaniach wykazano, że L-NMMA faktycznie zwiększa przepływ krwi wieńcowej po niedokrwieniu, poprawiając w ten sposób kurczliwość.1 w kolejnym badaniu perfuzja mięśnia sercowego nie została przywrócona pomimo udanej rewaskularyzacji tętnicy związanej z zawałem u pacjentów z ostrym niedokrwieniem.2 dlatego możliwe jest, że istnieje cykl lepki, począwszy od zmniejszenia kurczliwości serca, nie skompensowanego wystarczającym skurczem naczyń obwodowych, co prowadzi do zmniejszenia MAP. W obecności niedokrwienia traci się autoregulację przepływu wieńcowego w mięśniu sercowym związanym z zawałem; dlatego zmniejszona Mapa prowadzi do upośledzenia perfuzji mięśnia sercowego, wywołując więcej niedokrwienia, oszałamiania i dalszego spadku sprawności serca. W związku z tym znaczny wzrost MAP osiągnięty przez L-NMMA może poprawić perfuzję mięśnia sercowego, łagodząc w ten sposób niedokrwienie oraz ogłuszając i poprawiając wydajność mięśnia sercowego.

bezpośredni wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego

ostatnie dane eksperymentalne wykazały, że NO ma dwufazowy wpływ na mięsień sercowo-naczyniowy3 : przy niskich poziomach NO indukuje korzystny wpływ na łączenie lokalnej kurczliwości mięśnia sercowego z podażą wieńcową i na relaksację mięśnia sercowego, a tym samym utrzymanie mechanizmu Frank-Szpaka.4 dlatego zbyt małe uwolnienie może prowadzić do samonapędzającego się niedokrwienia i obrzęku płuc. Rzeczywiście, wykazaliśmy, że u pacjentów z ciężkim obrzękiem płuc nie powikłanym niedociśnieniem, podawanie dużych dawek azotanów poprawia kontrolę obrzęku płuc i zapobiega zawałowi mięśnia sercowego.Jednak przy wyższych stężeniach nie zmniejsza się kurczliwości mięśnia sercowego, co można odwrócić po podaniu L-NMMA.Działanie to jest szczególnie ważne w kontekście niniejszego badania, ponieważ wykazano, że podczas ostrej dekompensacji czynności serca nie zwiększa się znacząco jego stężenie.

dwa dalsze mechanizmy mogą wyjaśniać korzystny wpływ L-NMMA. Po pierwsze, NO hamuje dodatnią odpowiedź inotropową na stymulację β-adrenergiczną u ludzi. Dlatego L-NMMA może nasilać działanie katecholamin. Po drugie, brak może mieć negatywny wpływ na metabolizm glukozy w niedokrwiennym mięśniu sercowym, który może być zablokowany przez L-NMMA

w niniejszym wstępnym badaniu nie byliśmy w stanie określić, który mechanizm jest odpowiedzialny za obserwowany korzystny wpływ L-NMMA. Jednak jeden ważny wniosek wyłania się z naszych danych, a także z ostatnich badań wstrząsu kardiogennego. Wydaje się, że leki zwiększające wydolność serca mają negatywny wpływ na takich pacjentów; IABP ma tylko przejściowy wpływ na zmienne hemodynamiczne bez poprawy wyników, a nawet natychmiastowa rewaskularyzacja wieńcowa okazała się ostatnio produkować tylko niewielki wpływ na natychmiastowe przeżycie.Dlatego też zwiększenie kurczliwości serca per se nie powinno być już uważane za jedyny cel leczenia wstrząsu kardiogennego. Możliwe jest, że w ostrej niewydolności serca, podobnej do przewlekłej niewydolności serca, wpływ neurohormonalnych mediatorów naczyniowych może być równie ważnym wyznacznikiem wyniku klinicznego, a specyficzne ukierunkowanie tych szkodliwych mediatorów powinno mieć pierwszeństwo przed niespecyficznymi i potencjalnie szkodliwymi próbami zwiększenia pojemności minutowej serca i ciśnienia krwi. Manipulacja ścieżką NO może być jedną z tych nowych strategii leczenia.

ograniczenia niniejszego badania

wyniki niniejszego badania są jedynie wstępnym raportem o L-NMMA u niewielkiej liczby pacjentów z najbardziej ekstremalną postacią wstrząsu kardiogennego. Konieczne są większe, prospektywne, kontrolowane placebo badania w celu zbadania wpływu różnych dawek L-NMMA u pacjentów ze wstrząsem kardiogennym o różnej etiologii i różnym stopniu nasilenia.

Przypisy