keloidy są łagodnymi skórnymi nowotworami fibroproliferacyjnymi, które występują w miejscach uszkodzenia skóry w wyniku nieprawidłowego wyleczenia rany. Charakteryzują się nadmiernym nagromadzeniem macierzy pozakomórkowej z zagęszczonymi i zdezorganizowanymi wiązkami kolagenu. W przeciwieństwie do normalnej tkanki bliznowatej, bliznowce nie regresują i mogą wykraczać poza granice pierwotnej rany (1). Chociaż dokładna etiologia keloidów jest słabo poznana, powszechnie uznaje się, że zarówno genetyka, jak i czynniki środowiskowe przyczyniają się do ich patogenezy. Szczególnie podatne są ciemnoskóre osoby z predyspozycjami rodzinnymi. Prezentujemy tutaj przypadek erupcyjnych keloidów związanych z rakiem piersi i omawiamy typowe czynniki wzrostu związane z tymi dwoma.
opis przypadku
81-letni Afroamerykanin został skierowany do dermatologii w maju 2007 r.w celu oceny wykwitów zmian przypominających keloid na tułowiu. Jego historia medyczna była niezwykła dla raka nerkowokomórkowego w 1988 (leczonego nefrektomią), zastoinowej niewydolności serca, stadium 4 przewlekłej choroby nerek i długiej historii typowych bliznowców po łagodnym urazie. Miał również historię rodziny bliznowców. Badanie skórne wykazało typową keloid na spirali lewego ucha. Ujawnił również nietypowe sklerotyczne hiperpigmentowane płytki o figuralnych kształtach na plecach, obustronnych pachwinach, pachwinach, genitaliach, nogach, klatce piersiowej i brzuchu (rys. 1a). Według raportu pacjenta rosły i stawały się bardziej świądliwe. Zaprzeczył urazom lub urazom w którymkolwiek z nowych miejsc. Początkowo diagnoza różnicowa była duża, w tym grzybica, sarkoid i kiła, ale biopsja uderzeniowa potwierdziła diagnozę bliznowców.
pacjent powrócił do kliniki na początku 2008 roku, skarżąc się na powiększające się zmiany i nasilający się świąd, nie reagujący na miejscowo triamcynolon 0,1%. Nie był w stanie podnieść rąk nad głowę z powodu rozległych blizn pachowych. Podawano Intralesional Triamcinolone, ale to rzekomo pogorszyło jego stan. Pentoksyfilina, hydroksyzyna, miejscowo klobetasol i miejscowo imikwimod nie przyniosły odpowiedniej ulgi. Pacjent został skierowany do radioterapii onkologicznej w celu oceny i został przedstawiony na University of California Davis Dermatology grand rounds. Zalecono przeprowadzenie badań przesiewowych w celu wykluczenia procesu paraneoplastycznego. Kilka miesięcy później zgłosił się na pogotowie z powodu niepowiązanego problemu, a rutynowe prześwietlenie klatki piersiowej wykazało masę w prawej piersi. Rozpoznanie raka piersi potwierdzono w biopsji. Następnie pacjent przeszedł całkowitą mastektomię. Pooperacyjnie, zauważył natychmiastowe ustąpienie ciężkiego świądu, który był związany z jego bliznowców. Cztery miesiące po operacji zauważono, że bliznowce pokrywają ten sam obszar, co wcześniej,ale są teraz cieńsze (rys. 1B).
Fig. 1. Poprawa keloidów po chirurgicznym wycięciu raka piersi. (A) przed zabiegiem występują liczne płytki przerostowe z obszarami podobnymi do sznura i guzkami. B) po zabiegu płytki pozostają, ale są cieńsze, a regiony przypominające sznurek zostały zastąpione przerywanymi małymi guzkami. Strzałki wskazują na przykłady grubych guzków, które spłaszczały się po zabiegu.
dyskusja
keloidy stanowią ogromne wyzwanie, ponieważ są często oporne na terapię i mogą prowadzić do znacznej zachorowalności psychicznej i fizycznej. Sposób tworzenia keloidów jest obecnie nieznany, ale nieprawidłowa ekspresja czynników wzrostu została scharakteryzowana w tkance keloidów. U naszej pacjentki podejrzewamy, że rak piersi zmienił czynniki wzrostu i poziom cytokin, powodując zaostrzenie objawów keloidalnych. W szczególności stwierdzono, że zwiększona ekspresja transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β), czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego (PDGF) i innych czynników wzrostu są związane z rakiem piersi. Te same czynniki mogły teoretycznie sprzyjać wzrostowi bliznowców u naszego pacjenta, który zgodnie z wcześniejszą historią medyczną i rodzinną był szczególnie podatny na ich rozwój.
TGF-β należy do rodziny homodimerycznych białek, które regulują wzrost i różnicowanie komórek. Wysoki poziom ekspresji TGF-β można znaleźć w typowych nowotworach, w tym w raku endometrium i raku piersi (2, 3). Dalal i in. (4) stwierdzono, że ekspresja wysokiego poziomu TGF-β1 jest skorelowana z większą częstością występowania przerzutów do odległych miejsc. Na poparcie tego twierdzenia Padwa et al. (5) dostarczył dowodów na to, że TGF-β przoduje w nowotworach piersi w przerzutach do płuc. Chociaż nie mierzyliśmy poziomu TGF-β u naszej pacjentki, może to być podwyższone wtórnie do raka piersi. Uważa się, że TGF-β odgrywa kluczową rolę w tworzeniu keloidów poprzez swoje działanie jako cytokina profibrotyczna. Poprzez niejasne kaskady sygnałowe, TGF-β up-reguluje ekspresję genów kodujących kolageny typu I I VI (6). Badania sugerują, że fibroblasty pochodzące od keloidów nadekspresują izoformy TGF-β1 i TGF-β2 (7). Istnieją również pewne dowody wskazujące na rolę TGF-β w angiogenezie, w której pośredniczy zwiększona produkcja VEGF (8).
VEGF jest silnym mitogenem, który indukuje tworzenie naczyń krwionośnych zarówno w tkance prawidłowej, jak i złośliwej. Ponieważ keloidy charakteryzują się zwiększoną gęstością naczyń krwionośnych w porównaniu z normalną skórą właściwą lub tkanką bliznowatą, nieprawidłowa ekspresja VEGF jest również zamieszana w tworzenie keloidów (9). VEGF ulega nadmiernej ekspresji przez raka piersi i komórki zrębu piersi (10); w związku z tym podwyższony poziom VEGF mógł przyczynić się do zaostrzenia keloidów obserwowanych u naszej pacjentki.
wreszcie, nadmierna ekspresja sygnalizacji receptora PDGF była związana z chorobami włóknistymi i naczyniowo-proliferacyjnymi oraz rakiem. Fibroblasty pochodzące z keloidów wykazują wzrost reakcji na PGDF, prawdopodobnie poprzez regulację w górę receptorów PDGF-α (11). Wiadomo, że poziom PDGF jest regulowany przez komórki raka piersi (12), a wysokie stężenie PDGF w surowicy wiąże się ze zwiększonym ryzykiem przerzutów. Możliwe, że nasz pacjent miał również nieprawidłowy poziom PDGF lub jego receptora.
wcześniej Coppa i in. (13) zgłoszono przypadek wykwitu keloidów u afroamerykańskiej kobiety z rakiem endometrium. Podejrzewano, że przejście od rozrostu endometrium do raka predysponuje pacjenta do bliznowców poprzez zmianę poziomu cytokin. Podczas gdy nasz pacjent miał już w przeszłości bliznowce, podejrzewamy, że zmiany w promujących keloidy czynnikach wzrostu i cytokinach wtórnych do raka piersi mogły zwiększyć nasilenie bliznowców. Najsilniejszym dowodem na to jest to, że po wycięciu guza pacjent zgłosił natychmiastowe ustąpienie objawów związanych z bliznowcami. Alternatywną hipotezą, wskazaną podczas procesu przeglądu, jest to, że rak mógł wywołać specyficzną dla nowotworu odpowiedź immunologiczną, która mogła wpłynąć na wzrost keloidów, albo przez krzyżowe rozpoznawanie komórek fibroblastów, albo przez mechanizm obserwatora (14).
podziękowania
EM jest wspierany przez nagrody zawodowe przyznawane przez Howard Hughes Medical Institute oraz Burroughs Wellcome Fund. Badania te przeprowadzono w Departamencie Spraw Weteranów systemu opieki zdrowotnej Północnej Kalifornii.
